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促进异种无细胞真皮血管化和体外构建复合皮移植的实验研究

肖仕初  
【摘要】: 一、研究背景 深度皮肤缺损创面的修复在烧伤、创伤、慢性皮肤溃疡、瘢痕整形等的治疗 中具有重要意义。传统的治疗方法是移植自体皮,常常导致供皮区色素改变,瘢痕 形成。而皮肤缺损面积较大时,自体皮源严重不足。皮肤组织工程技术的发展与应 用,为改善创面修复质量,解决皮源问题,开辟了崭新的途径。 皮肤组织工程包括两个主要的研究内容,即研制真皮替代物和体外构建复合皮。 也就是说,解决两个主要的问题,即通过将真皮替代物与自体刃厚皮片等复合移植 提高创面修复后的外观与功能和体外重组复合皮移植为大面积皮肤缺损患者提供充 足的皮源。 真皮替代物的研制是皮肤组织工程的基础也是技术关键。国外研究者已成功地 开发了多种真皮替代物,如Integra、Alloderm、Dermagraft等,初步应用于深度 烧伤创面的修复及疤痕整形取得一定效果。复合移植真皮替代物与自体刃厚皮片既 可缩短供应区愈合时间和减少疤痕形成,又可克服刃厚皮片移植后色素沉着皮片挛 缩的缺陷和提高柔韧度,从而改善创面愈合的外观与功能。但这些真皮替代物血管 化速度相对较慢,抗感染能力低,与自体皮复合一步移植存活率较低,而且价格昂 贵。且Alloderm取材于尸体皮,来源有限,存在细菌、病毒污染的问题。因此, 研制和开发符合我国国情、经济实用的高质量真皮替代物对深度烧伤病人的救治具 有重要的意义。 体外重组复合皮解决皮源问题,提高创面修复质量,是皮肤组织工程的重要目 标之一。将自体表皮细胞经体外培养扩增后,种植于多孔海绵状胶原膜构建“人 工皮”,已试用于深度烧伤切痂创面的修复。但在研究过程中发现许多与实际应用 关系密切的问题,大大限制了临床应用。如体外培养时间长,移植后抗感染能力差, 成活率低等。关键原因在于皮肤替代物渗透性差,缺乏毛细血管网,而移植后新生 血管长入又较慢。研究表明,皮片植入创面后其营养来源按发生先后分别为创面 渗液、血管网吻合、新生血管形成。Alloderm异体无细胞真皮缺乏有效的微孔结 构,创面渗液难以达到复合皮表面。且目前体外重建的活性复合皮均缺乏血管网, 移植后形成新生血管需1~2周才能为表皮层提供良好的营养供应。这些因素均导 致移植早期表皮细胞营养供应不足,增殖缓慢,甚至死亡脱落。因此,改善复合皮 中表皮细胞的营养支持是提高其应用可行性的关键所在。 近年来,国内有关皮肤组织工程的研究报道呈增多趋势,但从总体水平来看, 第二军医大学 中文摘耍 博士学位论文 .尚处于起步阶段,与国外差距较大。在真皮替代物的研究方面,主要集中在异种无 细胞真皮扫 dermal matrix,ADM)的研制,同样存在存活率较低的问题。 在复合皮的研究方面,有报道将异体的表皮细胞种植于胶原膜上培养后移植,封闭 深度烧伤患者切痴创面。异体表皮细胞尽管经体外培养后,抗原性降低,但移植后 最终将被排斥,导致创面裸露,并不能长期封闭创面。因此,如何提高ADM与自体 皮片复合移植的存活率,并以真皮支架为载体,体外构建复合皮移植,为大面积深 度烧伤患者提供一定量的皮源,缩短在同一研究领域与国外的差距,是我们正面对 的难题。 针对目前皮肤组织工程中尚存在的一些问题,本课题的总体构想和思路是从增 强真皮替代物渗透性、提高复合皮中表皮细胞自身的增殖活力等方面入手进行初步 探讨。具体包括以下几方面:(1)增强真皮替代物渗透性。ADM尽管具有去除毛发、 汗腺、皮脂腺及微血管后残存的腔隙,但并不贯通整个真皮基质,移植后创面基底 巴 血浆等渗液难以透过ADM,难以维持覆盖皮片或表皮细胞早期的营养需要。在ADM 上打密集微孔,根据毛细管原理,可改善渗透性能,而且可防止移植后皮下积液、 积血、积气。Q)促进ADM血管化。成纤维细胞抗原性弱,生物活性高,可分泌多 种细胞因子、生长因子,促进内皮细胞生长、增殖,加速微血管形成。因此,在ADM 表面种植成纤维细胞,形成活性真皮替代物,可望促进移桓后血管化。(3)提高表 皮细胞增殖活力。一定浓度的EGF可促进表皮细胞增殖,如果将转EGP基因的异体 (种)表皮细胞与自体表皮细胞混合后移植,不但节省自体皮源,而且转基因细胞不 断分泌生长因子,使自体表皮细胞增殖活性增强,形成新的表皮。异体(种)细胞最 终将被排斥,从而避免因基因治疗带来的潜在危害。 二、研究目的 *)改善ADM的渗透性和移植后血管化速度,提高与自体皮片复合移植的存活率。 格)以ADM为载体,体外构建含表皮细胞成纤维细胞的复合皮,并封闭深度皮肤 缺损创面。 (3)将


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