布比卡因聚乳酸缓释微球的研究

【摘要】： 布比卡因于80年代在我国应用于临床，广泛应用于术中及术后疼痛的治疗。布 比卡因产生局部麻醉作用的同时可扩张外周血管，药物经血管吸收加速，可使其效 期缩短，甚至产生中枢神经系统及心血管毒性反应。临床上使用需小剂量频繁给药 以维持其药效，既给患者带来痛苦和不便又因血药浓度积累引起毒副作用。为了延 长布比卡因的作用时效，减少给药次数，降低不良反应。本文用聚乳酸为载体，制 备了布比卡因聚乳酸微球，对微球进行了体内外评价。 本文采用W/O/W乳剂一溶剂挥发法制备了布比卡因聚乳酸微球，通过析因设计 实验，考察了各因素对微球制备及性质的影响。实验结果表明：内相聚合物浓度， 布比卡因浓度、布比卡因与聚乳酸的投料比、有机溶媒的选择、搅拌速度可影响微 球的粒径和分布。微球的含量及包封率受药物与聚合物投料比、分散时间、搅速等 因素的影响。体外释药研究表明：微球无明显的突释现象，释药可用Higuchi方程 Q=5.287+9.525t~(1/2)（r=0.996）和一级动力学方程ln（100-Q）=4.442-0.023t（r=-0.993） 拟合。微球的粒径，含药量及制备过程中的因素均对其释药性能有影响。聚乳酸的 分子量对微球的理化特性及释药有一定影响。 稳定性实验表明：37℃密闭保存，微球产生粘连破坏。4℃和室温下密闭存放六 个月，微球的形态，含药量及体外释药均比较稳定。这与聚乳酸的玻璃化温度有关 （40-55℃）。 本文采用高效液相色谱法测定兔血浆中布比卡因的含量。布比卡因浓度在 0.05-6.0μg/ml范围内线性关系良好（r=0.9998），最低检测限为0.02μg/ml。平 均回收率为98.078％，日内差和日间差分别为2.328％、3.557％。表明用高效液相色 谱法测定血浆中的布比卡因含量方法稳定，结果准确可靠。 本文进行了新西兰兔单剂量布比卡因注射液皮下浸润麻醉和伤口植入布比卡因 微球的药物动力学研究。注射剂组峰浓度高，达峰后血药浓度迅速下降。微球组药 一时曲线相对平缓，Tmax延迟（P＜0.01），MRT明显延长（P＜0.01）。表明微球具有 明显的延缓释药效果，大大提高了使用的安全性。 布比卡因聚乳酸微球的初步药效学实验中，以新西兰兔的局麻直径为指标评价 微球是否具有时效依赖关系。结果表明微球组的作用时效较对照组明显延长。 因此，以聚乳酸作为载体制备布比卡因微球，微球具有明显的缓释作用。达到 延长作用时间及减少给药次数的目的。