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常染色体显性视网膜色素变性基因定位的研究与视紫红质基因突变的检测

马晓晔  
【摘要】:视网膜色索变性(Retinitis Pigmentosa,RP)是一组以进行性感光细胞及色素上 皮功能丧失为共同表现的遗传性视网膜变性疾病。以夜盲、进行性视野损害、视网 膜内色素沉着和视网膜电流图异常或无波为主要临床特征。本研究主要是关于常染 色体显性遗传性视网膜色素变性。通过收集ADRP家系,对部分家系成员采集血样 标本并提取 DNA。以 DNA样本为模板,用 PE公司 ABI PRISM Linkage Mapping Set Version 2.0 panel中所列的引物进行 Touch-down多位点 PCR扩增,产物在 377 DNA测序仪上电泳。利用 Genotyper version2.1软件进行基因分型。利用 LINKAGE PAKAGE Version5.1软件包中的 MLINK程序,对基因分型结果(基因型)和疾病 表型进行两点连锁分析,结果发现 3个邻近 3号染色体长臂(3q)上的位点得到正 的Lod值(D3S1569,D3S1267,D3S1292),其中在D3S1292处,当 θ =0.1时有最 大的Lod值2.732852,支持连锁,从而大致确定该家系致病基因位于染色体3q上的 位点D3S1292附近。在完成染色体区域定位后,查阅文献发现有已被克隆的ADRP 基因(RHO)落在该区域,因此我们进一步对该ADRP家系RHO基因直接测序进行 突变检测。通过将该家系患者与正常人的RHO序列及已报道过的RHO序列相对 照,结果发现该家系中所有患者的RHO基因在第3外显子部分,第182密码子的第 2个碱基发生G→A置换突变,导致中性的甘氨酸(Gly)转变为酸性的天冬氨酸 (Asp),命名为 Gly-182-Asp。而在该家系正常成员中则未发现此突变。此突变位 于视杆细胞外节盘内区,很可能是导致该家系发生ADRP的原因,理由是:第一, 突变仅在家系患者中发现,在正常成员中未发现突变;第二,在该家系患者的RH0 基因的编码区未检测到其它突变。迄今国外仅报道2例在RHO基因第182密码子上 发现Gly-182-Ser突变(GGC-AGC),而本研究中发现的突变Gly-Asp(GGC- GAC)国内外尚未见报道。用连锁分析方法对 ADRP进行定位及检测基因突变是在 分子水平阐明人类视网膜变性的主要手段。对RHO基因突变的研究具有重要的意 且 义:首先,在缺乏家族史的情况下能对部分类型的ADRP作出快速诊断;其次,增 加了特定疾病表型与一些突变的关联性,从而能对患者提供确切和及时的诊断:第 三,通过将特定突变与临床表型相联系,有可能为揭示该病的发病机理提供线索, 最终为改变病程提供机会。


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