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gpc3/mxr7基因在肝癌发生、发展中的生物学功能研究

李慎菁  
【摘要】: 细胞表面蛋白聚糖多数为硫酸乙酰肝素类蛋白聚糖(HSPG),按其与细胞膜结合方式,可分为三类:①核心蛋白疏水区直接插入脂双层的粘结蛋白聚糖Syndecan家族;②通过与糖基磷脂酰肌醇(GPI)共价结合而锚定在细胞膜上的Glypican家族;③兼职蛋白聚糖,如β-glycan和CD44E。HSPG存在于所有粘附细胞表面,可接合肝素接合型蛋白如生长因子、细胞外基质成分、细胞—细胞粘附分子和与降解通路有关的分子。这些蛋白聚糖在细胞表面分布不同,其代谢途径各异,与细胞外基质成分、细胞因子相互作用所介导的信号转导通路不同,从而发挥着各自的作用。大量的研究表明它们在细胞生物学中具有重要的功能,调控着细胞的生长、增殖、粘附等行为,并且与肿瘤的发生、发展有着密切的联系。其中,glypican3/mxr7基因属于Glypican家族,通过羧基端共价结合GPI锚固定在细胞膜表面。目前的研究认为该基因参与调节机体的生长、发育,并且可能与肿瘤的发生、发展密切相关。 第一部分 gpc3/mxr7基因在肝癌及其它肿瘤中的表达 研究该基因在肝癌、肾癌、大肠癌等肿瘤及其正常组织中的表达情况。正常组织表达分布证实,gpc3/mxr7基因仅在成人的肺、肾脏中有低丰度的表达,在肝脏、心、脑等其它组织中均不表达;在肾癌、大肠癌及转移性的肝癌组织中不表达;而在肝癌组织中该基因mRNA的转录水平明显增加,在癌旁组织中基本不转录,与正常组织及其它肿瘤相比有显著性差异(P<0.01)。原位杂交进一步证实,gpc3/mxr7基因在肝癌细胞中的转录水平显著增高,且主要集中在肝细胞癌的癌巢组织中。 Northern Blot结果显示,在79例肝细胞癌中,有58例肝癌组织可以检出gpc3/mxr7基因的表达(73.41%,58/79),而癌旁组织中的转录水平极低,两者 博士学位论义gpc3/rar7基因在肝癌发生、发展中的生物学功能研究 中文摘要 相比差异显著(P<0刀1)。并且在55例*P阴性的肝癌中,有4Z例肝癌组织表 达gp c恤r7基因门6.36O,42乃5L这一结果表明雕c砌r7基因的表达与AFP 无明显关系,同时提示在临床肝癌基因诊断上gpc3/mr7的适用范围优于AFP。 综合病理指标分析发现:gpc3/mxr7基因的表达同肿瘤大小明显正相关, gpc3/Inxr7在肿瘤直径sscm ’J’肝癌中的表达率为50刀0%(1厘0X而在>scm肝癌 中的表达率为sl.36%*8乃9),二者相差显著叩<0刀1XgpC3h)lxC7基因的表达 与肿瘤病理分级明显正相关,gpc3/mxr7基因在高分化肝癌门二 级)中的表达 率为44.44%O乃),而在低分化门二V)肝癌中的表达率为77二4%K4厂0L 二 者有显著差异o<0刀5人耶C3/mxr7基因的表达与患者的年龄/性别、有无包膜、 有无癌栓形成、有无肝内转移(子灶形成)及乙肝病毒感染情况均不相关。 有意义的是gpc3har7基因在肾癌组织中井不表达,而在其癌旁组织和正常 成人肾脏中均有低丰度的表达,与肝癌的表达情况正好相反,提示gpCU沏刀7基 因在肿瘤发生发展中有着复杂的调控机制。 上述结果提示,该基因的表达具有组织特异性,是肝癌特异性高表达基因; gPc3har7基因在不同的组织中具有不同的生物学功能,甚至起着完全不同的作 用,可能与肿瘤组织类型、发病机制等密切相关。 I 第二部分gPcjhlirr7基因在肝癌中的转录调控 gPc3hlirr7基因在正常成人肝脏中不表达,而在刀.41%的肝癌组织中出现异 常高表达行为,这一现象表明该基因有其特定的表达调控机制。因而阐明其转录 调控的机制,以及在肝癌组织中基因突变的检测有利于基因功能与应用开发的深 入研究。 在gPC… 7基因的启动子区上游有一个GC含量丰富的甲基化岛,椎测其 对基因的转录具有一定的调控作用。针对8例肝癌组织、3例正常肝组织,采用 特异性甲基化敏感限制性内切酶进行酶切及 Southern blot检测,结果发现,在正 常成人的肝脏中该甲基化岛表现为高度的甲基化,从而抑制了gpc3/mr7基因启 动子的活性,基因表达关闭;而在检测的8例肝癌组织中除1例为部分甲基化, 其余 7例甲基化岛均处于去甲基化状态,gpc汕xr 7基因表达开放,其 mRNA转 可 录水平明显增高。随后采用PCRSSCP的方法,对8对肝癌组织进行突变检测, 均未发现阳性结果。上述实验结果初步证实,gpcMllxr7基因启动子区上游的甲 3 博士学位论文gpC3/Inx7基因在肝癌发生、发展中的生物学功能研究 中文摘要 基化岛在该基因的表达调控中起着重要的作用。出生后的高度甲基化,以及在肝


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