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妊娠期糖皮质激素对大鼠海马11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅰ型印迹作用的研究

万顺伦  
【摘要】: 糖皮质激素(glucocorticoids,GC)是肾上腺皮质分泌的一种甾体激素,人类体内糖皮质激素以皮质醇(cortisol,F)为主,啮齿类则以皮质酮(corticosterone,B)为主。糖皮质激素不仅调节机体的物质代谢和应激反应,而且还参与神经系统的发育、成熟和凋亡。糖皮质激素对脑的作用是通过盐皮质激素受体(minerolocorticoid receptor,MR)和糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)实现的。糖皮质激素与受体结合的量除受到血浆内糖皮质激素和 CBG浓度的影响外,还受到细胞内受体前糖皮质激素代谢酶-11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)的调节。11β-HSD分为11β-HSD1和11β-HSD2。11β-HSD1主要表现为还原酶,能将无活性的11-脱氢皮质酮(A)/可的松(E)转化为有活性的皮质酮(B)/皮质醇(F)。因此11β-HSD1能提高组织局部的糖皮质激素浓度,放大糖皮质激素的效用。11β-HSD2是专一的氧化酶,能把有活性的B或F氧化为无活性的A或E。文献报道,从妊娠中期开始胎鼠脑各部位就广泛表达11β-HSD2,到妊娠晚期11β-HSD2的表达却急剧下降,而此时11β-HSD1在胎鼠脑内开始表达,并逐渐增加至胎鼠出生时。这一方面提示妊娠晚期前胎鼠脑内11β-HSD2的表达有利于维持胎鼠脑内适量的糖皮质激素以保证脑细胞的正常分化和保护胎鼠免受高浓度糖皮质激素的不利作用。另一方面提示妊娠晚期胎鼠脑内11β-HSD1的表达与糖皮质激素代谢产物的活化和促进脑的成熟有关。然而,啮齿类动物的脑发育不同于人类,新生啮齿类动物的脑发育相当于人类妊娠晚期胎儿的脑发育,因此了解新生啮齿类动物脑的11β-HSD1发育规律对于认识其在人类妊娠晚期胎儿脑发育中的作用具有重要意义。但目前关于11β-HSD1在新生啮齿类动物脑内的发育规律及其与GR在神经元内分布的关系并不清楚。 虽然糖皮质激素是胎儿器官成熟所必不可少的激素,但近年来的研究发现,妊娠期胎儿体内糖皮质激素过量不仅导致胎儿宫内发育迟缓,而且还能印迹子代基因的表达,导致成年疾病的发生,如糖尿病、心血管疾病和行为的异常等,即目前引起人们广泛关注的“胎儿起源的成年人疾病”(fetal origin of adult diseases)。所谓的印迹效应(imprinting effect)或编码作用(programming effect) WP=7 是指胎儿期过度接触某些激素导致成年后某些基因异常表达和功能的异常。大量研究发现,妊娠期过量的糖皮质激素不仅可以导致胎鼠成年后脑结构的异常、神经元的变性和死亡、学习记忆能力的减退和探索能力的减弱,而且导致下丘脑-垂体-肾上腺轴基础分泌的上调,血液内皮质酮的基础浓度增加,对应激反应的强度增加,血液中糖皮质激素浓度的增加反过来又进一步加重成年疾病的发生。然而,糖皮质激素对胎鼠脑内糖皮质激素受体具有下调印迹效应,这将导致成年后脑对糖皮质激素敏感程度降低,这难以解释糖皮质激素对中枢神经系统作用的加强。具有放大糖皮质激素作用的11β-HSD1在脑内的表达非常广泛,11β-HSD1基因敲除可以改善老年动物学习记忆的功能,提示11β-HSD1对糖皮质激素效应的放大作用可能是某些脑功能异常的原因。另外,对克隆的11β-HSD1基因序列分析发现,其基因启动子区存在类似糖皮质激素反应元件(glucocorticoid response element, GRE)的序列。文献报道,糖皮质激素对体外培养的大鼠海马神经元11β-HSD1的活性和mRNA表达具有促进作用。但妊娠期过量的糖皮质激素是否可以上调印迹胎儿中枢神经系统的11β-HSD1,从而使成年后中枢神经系统对糖皮质激素的敏感程度增加,目前尚不清楚。 围绕以上存在的问题,我们以大鼠脑,特别是海马神经元作为研究对象,探讨了新生大鼠脑内11β-HSD1的分布与发育规律及其与GR分布的关系、观察了妊娠期糖皮质激素对子代11β-HSD1表达的印迹效应,研究了介导此印迹效应的受体和基因机制。 主要方法 1、 采用免疫组织化学的方法,观察了⑴新生大鼠脑内11β-HSD1的分布。⑵海马组织内11β-HSD1和GR的分布关系。⑶海马神经元内11β-HSD1和GR的共存情况。 2、 采用Western印迹杂交方法,观察了新生大鼠皮层、海马、下丘脑、小脑和脑干内11β-HSD1蛋白的表达,以及从出生到成年脑内11β-HSD1蛋白表达量的变化情况。 3、 用Western印迹杂交方法观察了孕鼠注射地塞米松(DEX,0.05mg/kg/d×20天,皮下注射)或生理盐水后,对子代出生后到成年海马内11β-HSD1蛋白的表达情况。 WP=8 4、 利用原代培养的大鼠海马神经元作为研究对象,采用放射酶活性和Western 印迹杂交方法研究了糖皮质激素调节海马神经元11β-HSD1表达的受体机制。 5、 利用11β-HSD1基因启动子区,构建以CAT酶为报告基因的pBLCAT6质粒,并转染PC12细胞株,研究糖皮质激素调节11β-HSD1表达的基因机制。 主要结果 一、脑内11β-HSD1和GR的分布 1、 免疫组织化学染色显示,11β-HSD1免疫反应物在新生大鼠脑内广泛分布,并以海马、皮层、下丘脑、脑干等部位含量较高。11β-HSD1免疫活性样物质在新生鼠大脑皮层的各层和海马的CA1、CA2、CA3、CA4区及齿状回均有分布。对海马GR的染色显示,GR的分布趋势与11(-HSD1的分布基本一致。


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