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聚氨酯—胶原壳聚糖复合人工食管重建犬颈段食管的实验研究

秦雄  
【摘要】: 研究背景 食管病变多数需行病变切除并实施食管重建术(esophageal reconstruction)。采用人工材料原位重建食管,可减小手术创伤,简化手术操作,对消化功能的影响小,具有重要的学术意义和实用价值。自1950年美国Berman首先报告用特制的聚乙烯(polyethylene)代替整段食管缺损的动物实验以来,人工食管(artificial esophagus)的研究已有50余年的历史。在以往国内外研究中多采用硅橡胶(silicone )、特氟龙(Teflon)、炭纤维(carbon fibre)等制成人工食管,但因材料与组织的相容性差,血管、组织无法长入,食管腔内亦不能完全上皮化,食管组织再生不全,因而出现诸如感染、吻合口瘘、吻合口狭窄以及人工食管无法达到生物学固定,最终不可避免发生脱落等严重的并发症。 近年来,高分子生物材料(macromolecular biomaterials)和生物医学工程(biomedical engineering)的迅速发展为人类寻找并研制理想的食管代用品即人工食管成为可能。高分子生物材料是高分子科学和生命科学相互渗透和发展的必然产物,也为人类健全和完善身体功能提供了必要的材料。高分子生物材料主要包括合成材料与天然材料。合成材料(如高分子聚合物)可以加工成不同形状结构,设计制造过程中能对材料的许多性能进行控制,包括机械强度、亲水性、降解速率等;与之相比,天然材料(如天然蛋白质,多糖类材料)具有特殊的生物活性并且通常不易引发受体的免疫排斥反应,其良好的生物相容性和可降解性,通过适当的改性与复合,对于组织结构的再生和修复起着明显的诱导和促进作用。将上述两类生物材料组合在一起,不仅兼具组份材料的性质,而且可以得到单组份材料不具备的新性能,以获得结构和性质类似于人体的人工替代品用于人体组织的修复、替换和人工器官的制造。 因此我们认为人工食管的研究应该从单纯的假体替代转变为诱导自身食管组织的再生。我们与上海交通大学复合材料研究所共同研究设计由生物活性材料与生物惰性材料复合制成人工食管,并在犬体内进行重建颈段食管的实验研究。通过生物惰性材料提供临时通道和临时支撑,生物活性材料提供适宜细胞爬行的三维多孔支架,诱导自身食管组织爬行再生与材料的生物降解吸收相匹配,最终再生食管(regenerated esophagus)完全替代人工食管。 WP=6 研究目的 1. 筛选出合适的人工食管内支架材料; 2. 筛选出合适的人工食管外覆层材料; 3. 评价人工食管组份材料的体内外生物安全性; 4. 探讨聚氨酯-胶原壳聚糖复合人工食管重建食管的可行性; 5. 初步研究组织工程人工食管移植的可行性; 研究内容与方法 第一部分:人工食管的设计与选材 选择人工食管内支架材料的要求:具有一定的强度和弹性,良好的密闭性,同时易于加工塑形和消毒灭菌的弹性体材料,以硅橡胶为参照,采用动态热力学分析测定聚氨酯在不同条件下的动态模量;将胶原蛋白与壳聚糖以不同共混比及不同交联方法制备的海绵材料进行理化特性的对比和分析,筛选出制备人工食管外覆层胶原蛋白-壳聚糖海绵的最佳方法。 第二部分:人工食管组份材料的生物学评价 按照医疗器械生物学评价ISO10993-1992和GB/T16886.1-1997标准和要求,我们对聚氨酯-胶原壳聚糖复合人工食管的组份材料进行了体内外生物安全性试验研究,包括细胞毒性试验、急性全身毒性试验、溶血试验、热源试验、皮肤刺激试验、皮肤致敏试验、遗传毒性试验和体内外降解试验,旨在评价其细胞毒性、组织相容性和降解性。 第三部分:犬颈段人工食管重建术动物实验 经过压铸、放电、共混、浇注、冷冻干燥和真空热交联等一系列处理后制备聚氨酯-胶原壳聚糖复合人工食管,建立犬颈段人工食管重建术动物模型替换颈段5cm食管缺损,动物分为3组:硅橡胶人工食管对照组、聚氨酯-胶原壳聚糖复合人工食管禁食2周组、聚氨酯-胶原壳聚糖复合人工食管禁食4周组。术后给予营养支持,禁食2周或4周后通过内镜取出聚氨酯内管和硅橡胶管,动态观察外覆层材料生物降解与食管组织再生过程,了解新生食管的形态与功能。 第四部分:组织工程人工食管的初步研究 通过分离、培养、扩增新生牛食管上皮细胞,体外种植于胶原蛋白-壳聚糖海绵表面,然后移植入裸鼠背阔肌表面。采用组织学及扫描、透射电镜观察食管上皮细胞在体内外的分化增殖情况。 WP=7 研究结果 第一部分:聚氨酯是一种具有良好的弹性和强度的生物医用材料,符合人工食管内支架材料的基本要求;胶原蛋白与壳聚糖9:1共混冻干并经真空热交联处理后形成的胶原蛋白-壳聚糖海绵是一个三维多孔结构,十分适合细胞粘附、爬行,同时材料的弹性和强度均有所提高,体内降解吸收周期的延长满足了细胞爬行再生的支架需要。 第二部分:聚氨酯和热交联胶原蛋白-壳聚糖海绵无细胞毒性反应,不含致热源物质,材料浸提液无溶血反应和急性全身毒性反应,无皮肤致敏和皮肤刺激反应,无遗传毒性;热交联胶原蛋白-壳聚糖海绵植入体内后无组织毒性反应,能显著促进新生血管和胶原纤维的形成,体内降解吸收周期为4周。 第三部分:硅橡胶人工食管组禁食4周后取出硅橡胶管的实验犬,新


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