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布比卡因缓释微球给药系统的研究

钟延强  
【摘要】: 布比卡因于80年代在我国应用于临床,广泛应用于腰麻、硬膜外麻醉、臂丛神经阻滞及术后疼痛的治疗。布比卡因在产生局部麻醉作用的同时可扩张外周血管,药物经血管吸收加速,可使其麻醉效期缩短,且局部组织的高浓度极易产生中枢神经系统及心血管系统毒性反应。临床上使用时需小剂量频繁给药以维持其药效,既给患者带来痛苦和不便又因血药浓度积累引起毒副作用。为了延长布比卡因一次性给药的作用时效,减少给药次数,提高单位剂量的麻醉效果,降低毒性反应。本文设计采用人血清白蛋白和PLGA为载体,制备了布比卡因人血清白蛋白微球和PLGA微球,并对微球的成球理论、制备工艺和释放特性、稳定性、体内药效学、药物动力学、生物相容性等进行了较系统的研究。 本文采用乳化热固化法制备了布比卡因人血清白蛋白微球,通过均匀设计考察制备工艺条件对微球粒径、释药速率、载药量和包封率的影响,结果表明,处方工艺四因素中搅拌速率对微球粒径大小影响显著(P<0.01),药物浓度对微球中药物的包封率影响显著(P<0.01),四因素对释药速率和载药量均无显著性差异(P>0.05)。此外实验结果还表明,洗涤溶媒量和洗涤次数的增加可降低药物含量和包封率,同时也使微球的突释量降低。不同粒径大小微球的释放行为表明,随着微球粒径增大,微球中药物的释药速率减慢,其释放行为愈符合Higuchi方程,而采用一级动力学方程进行全数据拟合结果表明,微球粒径愈小愈符合一级动力学释放模式。 为了使微球的粒径分布集中,提高药物的包封率,降低突释效应,提高微球制备工艺的重现性,本文首次建立了盐酸布比卡因人血清白蛋白微球的制备新方法-高压电场法,与乳化热固化法制备工艺相比,高压电场法制备微球的粒径分布集中,跨度由1.98缩小为0.52,包封率由原来的50.87%提高到91.62%。 本文建立了高效毛细管电泳法(HPCE)测定微球的体外释放度,布比卡因在2.0~64.0μg/ml浓度范围内线性关系良好,r=0.999996,回归方程为:Y=0.09072X-2.936×10~(-3),最低检测浓度为0.5μg/ml,三种浓度的平均方法回收率为102.24±3.16%。日内和日间精密度分别为1.45±0.43%和1.06±0.29%。该方法具有高效,快速,低耗,样品用量小,抗污染抗干扰能力强,操作简便等特点。 布比十因效释做球给药$统的研究 为了进一步延缓盐酸布比卡因微球的释药速度,本文以PLGA为载体材料, 采用乳化溶媒蒸发法制备了盐酸布比卡因PLGA微球,并对影响微球成球性、粒 径、载药量以及包封率的因素以及不同载药量微球的体外释药规律进行了研究。 结果表明,搅拌速度增加,微球的平均粒径减小,药物包封率稍有增加;内相 二氯甲烷溶液中队“的浓度增大,形成微球粒径增大,药物包封率随之增大: 药物与聚合物比例对微球粒径无显著影响,但对载药量影响显著,随着药物与 聚合物比例增加,载药量提高,但同时药物的突释作用(burst effect)增强, 对包封率的影响显示,在高和低比例量时其包封率减小;挥发温度愈高,微球的 圆整性愈差。通过两因素三水平正交试验,以高载药量、高包封率和低突释作用 为指标筛选制备布比卡因PLGA微球的最佳处方工艺。其体外释药符合一级动力 学方程:1 (100一Q)=4.3345一2.4975t R二0.9908。药物释放50%所需时间(t;;。) 为169.16min,而盐酸布比卡因原料药的\;。仅为20.85min。不同载药量微球的 释放规律研究表明,布比卡因从PLGA微球中的释放模式受微球中的载药量的影 响,扩散释放和溶解释放是两种主要的释放模式,当载药量较小时门2.24%),符 合以扩散释放为主的mgUCh释放模式,而当载药量增大时(田.%%),药物的释 放更符合以溶解和解吸附为主的一级速率释药模式。 两种微球贮存于不同条件(室温露置空气中,室温置密闭空气中,40aC 75% 相对湿度),不同时间(1、3、6个月)后,显微观察外观依然圆整,未见明显 变化,微球的药物含量和溶出行为亦无显著变化,说明两种微球的稳定性良好。 在皮下给药的药效学和药物动力学实验中,注射剂组血药浓度达峰时间短, T;;;。产0.313h:浓度高,Cm户2.3N略ml:药物代谢速度快。由于微球的突释作 用和随后的缓慢释放,使得微球组血药浓度出现双峰现象,白蛋白微球组和 PLGA微球组的第一峰浓度分别为 1.70l叱加l和 0.831 pg/ml,均显著低于注射 剂对照组(P0.05):在12和8小时出现第二个峰值后血药浓度呈缓慢下降趋 势,并长时间维持较低水平,两实验组的T;。和 MRT较对照组明显延长


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