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霉酚酸酯处理的未成熟树突状细胞诱导同种移植耐受的实验研究

韩从辉  
【摘要】: 近半个世纪以来,器官移植事业在全世界得到了长足的发展,尤其是环孢素A(CsA)和霉酚酸酯(MMF)等新型免疫抑制剂的临床应用,使器官移植的成功率大大提高,成为治疗各类终末期器官衰竭疾病的主要方法,是20世纪医学发展的颠峰之一。但仍然存在着许多需要解决的问题,特别是移植排斥反应,是目前移植领域内所面临的最大难题。由于器官移植受者需要终身使用免疫抑制药物,这些非特异性的免疫抑制剂,在控制移植物排斥反应的同时,又不可避免的导致感染的频繁发生和恶性肿瘤发病率的升高,时刻威胁受者的生命安全,成为影响受者长期生存和生活质量的主要因素。因此,寻找诱导抗原特异性免疫耐受的方法和策略可能是解决移植排斥的根本出路,也是最彻底、最理想方法。 树突状细胞(dendritic cells,DC)作为一类具有最强抗原提呈功能的细胞群体,在识别和提呈抗原启动免疫应答、诱导移植排斥中起重要的作用。DC是唯一能够激活初始型T细胞的APC,具有激活移植排斥反应的作用。存在于供体器官之中的DC对受体T细胞的直接激活作用,往往是导致急性排斥反应发生的主要原因。但是,近年来的研究表明,DC是一类异质性细胞群体,具有不同的亚群和不同的功能状态,不但在增强免疫反应上具有特别重要的作用,也具有诱导特异性的免疫耐受的作用。DC在成熟过程中表型特征和功能上均发生了很大的变化,未成熟型DC显示出较强的致耐受活性,但是通常这种活性随着DC的成熟而转变为强大的免疫原性。1995年,Lu L等报道表面缺乏共刺激分子,特别是缺乏CD80(B7-1)和CD86(B7-2)的未成熟型DC能在体外诱导同种抗原特异性的T细胞无能,而对DC的适当处理能够使未成熟型DC潜在的耐受原性得以放大和增强,使得DC在诱导免疫耐受中具有相当重要的作用及潜在的应用价值。 本研究通过体外培养、扩增骨髓来源的DC,分析、比较了未成熟型DC和成熟型DC的表型特征的差异,观察未成熟型和成熟型DC抗原提呈功能及介导同种混合 E51g:--------------.--------------***ere***thethethetheforthethethe! 淋巴细胞的增殖反应的变化,并研究MMF预处理后未成熟型DC的性状、表型及功 能的变化以及在诱导机体同种抗原特异性的免疫耐受中的作用和效果;通过陕立小鼠 血管化的同种异体异位心脏移植模型,观察MMF处理的未成熟型DC在诱导同种抗 原特异性的心脏移植免疫耐受的体内效果,并探讨了MMF处理的DC诱导免疫耐受 的体内外机制。 第一部分 改良小鼠颈部套管法异位心赃移植模型的建立和体会 临床器官移植的成功得益于包括开发有效的免疫抑制剂、改进外科技术、建立组 织配型方法及对移植物排斥免疫反应的深入认识。其中开发有效的免疫抑制剂、移植 物排斥免疫反应的研究都有赖于应用各种器官移植的动物模型,借以得到可重复且可 靠的数据,为以后的临床试验提供方案。因此,移植排斥模型的建立是研究排斥反应 的前提。 小鼠心脏移植模型是进行移植兔疫学的理想动物模型。目前有腹部吻合法、颈部 吻合法和颈部套管法三种制作方法。本方法是在颈部套管法的基础上加以改良的。将 供者心脏连同肺部整块切除后,置于冰乳酸林格氏液中修整;将内径0石mm的套管在 修整时安装于供。O的左肺动脉,内径0.4mm的套管在术中安装于受者颈内动脉,接通 移植心脏与受体小鼠颈部的血管,置移植心脏于受体的颈部。术后排斥反应的判定通 过直接触摸法棚理检查联合判断。本手术方法成功率可高达90%以上,平均手术时间 40-50分钟。直接触摸法和病理检查联合判断准确率很高。BALB/c和C57BL/6小鼠 是纯系的同种小鼠,具有不同的主要组织相容性抗原(MHC-I、11),可进行同种排斥 反应的兔疫学研究。根据对BALB/c和C57BL/6小鼠互为供、受者进行移植的结果表 明,在排斥发生时间上不同的鼠株移植组合存在差异b<0刀匀,BALB儿小鼠的同种应 答强度较C57BL/6小鼠为弱。本模型通过:1)供心的获取采取整个心脏和肺部整块 同响取的方式,缩短了热缺血时间;2)在肺门处切断左肺动脉,有足够的长度供 安装套管,也便于手术操作;3)左肺动脉装套管是在4℃乳酸林格氏冰水混合物中进 行的,而不是在术中装在颈外静脉上,缩短了受者的手术时移心的温缺血时间,而减 轻了损伤;4)由于右侧颈外静脉不安装套管,无须结扎静脉分支从而减少了手术时间。 通过以上的改进,使手术时间明显缩短,减少手术操作的难度,增加了手术成功率。采用 直接触摸判断和监测排斥反应的发生。 第二部分 树突状细胞的基本表型特征与诱导免疫耐受作用的关系 DC处于不同分化发育阶段具有不同的表型特征和功能。成熟DC高表达MHC-11


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