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丙泊酚对离体大鼠工作心脏心肌缺血再灌注损伤后儿茶酚胺释放的抑制作用

王忠  
【摘要】: 最近研究表明,丙泊酚对心肌缺血再灌注损伤具有明显的保护作用,但其作用机制尚不清楚。有文献报道,丙泊酚对心肌缺血再灌注损伤的保护作用可能和氧自由基清除和抗膜脂质过氧化作用、减少心肌细胞内高能磷酸化合物ATP的消耗及抑制心肌细胞膜L-钙离子通道有关。心肌缺血再灌注损伤的主要机制为氧自由基大量释放,细胞内钙超载以及缺血导致的大量儿茶酚胺释放。心肌缺血可引起交感-肾上腺髓质系统的兴奋而释放大量的儿茶酚胺,从而造成心肌损伤,其可能机制有(1)心肌过度收缩导致心肌纤维分离、断裂;(2)增加心肌耗氧量;(3)干扰心肌能量代谢使ATP生成减少;(4)增强血小板聚集、释放反应,影响冠脉循环,加剧心肌缺血;(5)儿茶酚胺在其自氧化过程中可产生自由基加剧心肌损害。丙泊酚是一种快速诱导和苏醒的静脉麻醉药,它对血流动力学的抑制及负性肌力作用较明显,这种作用与其抑制内源性儿茶酚胺释放相关。因此,本课题通过比较离体大鼠Langendorff和工作心脏灌注模型,选择建立更符合生理的工作心脏模型,研究丙泊酚对离体大鼠心脏缺血再灌注损伤后左室功能、心律失常及心肌代谢的保护作用;并通过测定冠脉流出液儿茶酚胺浓度,心肌酶谱以及心肌超微结构的变化,为丙泊酚保护再灌注后心肌损伤的可能机制提供一个思路。主要研究内容、方法和结果如下: 一、 两种离体心脏灌注模型的比较 本实验主要是观察在Langendorff和工作心脏(Working Heart)两种灌注模型下离体大鼠心肌缺血再灌注损伤前后左室功能的变化及其差异,为以后研究中模型的选择提供实验依据。实验结果显示,从缺血前的基础值看来,两种模型的心率(HR)和冠脉流量(CF)比较无显著差异,但左室压峰值(LVPSP),左室舒张末压(LVEDP),左室发展压与心率乘积(LVDP×HR),Langendorff模型比工作心脏模型低得多,两者相比有显著性差异(P0.01)。因此,在Langendorff模型中,左室做功非常少,而且,没有前负荷和后负荷,无法测定主动脉流量WP=5(AF),心排出量(CO)等血流动力学指标,因此,如果需要测定CO,左室做功的实验最好选用工作心脏模型。从缺血前后的变化来看,Langendorff模型中,CF恢复91.3%,工作心脏模型只恢复了56.7%,两者相比有非常显著性差异(P0.01),同时,在Langendorff模型中与缺血前相比HR,LVPSP,LVEDP,LVDP×HR的恢复较工作心脏模型明显,两者相比有显著性差异(P0.05)。实验提示,工作心脏模型较好地模拟了在体心脏做功时的工作状态,左室有可以调节的前负荷,这样,心脏就能象泵一样将灌注液从主动脉射出,而且可以测量CO。另外,它还可以通过调节左房和左室压力和容量得到和在体模型一致的心功能曲线,在测量心脏能量代谢和心肌酶谱方面与在体模型更接近。 二、 丙泊酚对离体大鼠心肌缺血再灌注损伤后儿茶酚胺释放的抑制作用 通过建立离体大鼠工作心脏灌注模型,研究丙泊酚对离体大鼠心脏缺血再灌注损伤后左室功能及心肌代谢的保护作用,并测定冠脉流出液儿茶酚胺浓度,以探讨其保护机制。实验分成两大组,第一组为正常大鼠组,随机分为对照组、丙泊酚10μmol组(P10组)、50μmol组(P50组)、100μmol组(P100组)。第二组为儿茶酚胺耗竭组,随机分为生理盐水对照组(SC组)、耗竭组(CC组),耗竭加丙泊酚50μmol组(CP组)。结果显示:丙泊酚对心肌缺血再灌注损伤有明显的保护作用,并且能显著抑制心肌缺血后局部儿茶酚胺的大量释放。主要表现为:(1)在正常大鼠组中,50μmol和100μmol丙泊酚组比对照组再灌注后心功能恢复明显;50μmol组再灌注后心功能恢复最好;而儿茶酚胺耗竭后,各组心功能的恢复均较差;(2)所有动物缺血前心律失常发生率都很少,统计学比较无显著差异性。再灌注期间,丙泊酚10μmol、50μmol、100μmol组和儿茶酚胺耗竭组心律失常发生的数量,种类和严重程度都比各自对照组明显减轻,与对照组相比有显著性差异(P0.05)。(3)冠脉流出液内肌酸激酶(CK)含量,丙泊酚各组显著低于对照组(P0.05)。(4)丙泊酚各组再灌注损伤后心肌超氧化物歧化酶(SOD)含量较对照组显著升高(P0.05)。儿茶酚胺耗竭组中CP组SOD含量高于SC组和CC组。丙泊酚各组再灌注损伤后心肌丙二醛(MDA)含量比缺血对照组低,统计学比较有显著差异性(P0.05)。儿茶酚胺耗竭组中CP组MDA含量低于SC和CC组,而SC组和CC组比较无显著差异性(P0.05)。(5)丙泊酚能显著抑制缺血后儿茶酚胺(主要是肾上腺素和去甲肾上腺素)的WP=6大量释放,并且呈剂量依赖性。在50μmol丙泊酚组中冠脉流出液肾上腺素和去甲肾上腺素浓度分别为18.7±5.3 pg/ml和94.5±8.2pg/ml,在100μmol组中分别为14.6±7.2和21.3±9.8pg/ml,均较对照组986.3±12.5pg/ml显著降低(P0.01)。因此可以看出,丙泊酚对离体大鼠心脏缺血再灌注损伤后心功能的保护作用与其抑制心肌缺血后局部儿茶酚胺释放相关。同时儿茶酚胺耗竭组中,各组缺血前的心功能明显低于对照组,再灌注损伤后,各组心功能的恢复与对照组相比无显著差异性(P0.05)。因此,儿茶酚胺耗竭或释放过度抑制,对再灌注后心功能的恢复


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