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羧甲基壳聚糖植入可降解缓释微球的制备工艺及生物医学特性

尹承慧  
【摘要】: 在局部感染的预防和治疗中,抗菌剂的全身应用具有局部有效药物浓度低、血药浓度不稳定及其他诸多限制。目前,局部植入剂型的抗菌效价较低,缓释载体不能被降解吸收,需要二次手术取出。针对以上状况,本研究探索一种抗菌效价较高、低组织修复遮挡、具有良好生物降解性和生物相容性的抗菌剂植入性药物传递系统(IDDS)的制备工艺、剂型的理化性质、体内外的释放行为及生物学特点,试图发现一条局部感染局部治疗和预防的临床规律。 首先根据生物降解、生物相容、高抗菌效价和低组织修复遮挡等标准确定缓释微球(MS)作为剂型、羧甲基壳聚糖(CMC)为缓释辅料、环丙沙星(CPX)为载药。进而根据载药和辅料的特性选择乳化交联作为制备工艺,并根据制备微球的表观等指标,通过正交试验筛选处方构成、优化微球的制备工艺(如交联温度、乳化速度等),初步确定微球的制备工艺流程。通过多种检测手段,如:扫描电镜(SEM)、红外光谱(IR)、示差热分析(DTA)等对制备样本的理化特性进行检测。建立体外持续流动释放系统,对制备样本的体外释放特性进行检测,明确微球的体外释放模式,并根据其理化和体外释放检测结果再次优化处方构成和制备工艺条件。探索利用HPLC方法检测血液、组织液中的CPX浓度的固相、液相环境以及血液、组织液的净化方法。根据优化后的处方和工艺条件制备CMC/CPX-MS,并将微球植入动物体内,通过多种检测途径,包括:大体观察、病理和透射电镜等手段检测微球的生物降解性和生物相容性等生物学特性。同时使用HPLC法检测动物血液和局部组织中的药物浓度及其变化趋势,明确微球的体内药物释放模式。 通过本实验,我们得到优化后的处方构成:CMC/CPX/NaCl为2/1/1;制备工艺条件:水相/油相为1/4;乳化温度为30℃;交联温度为5℃~8℃;交联度(戊二醛/CMC)为1/1;交联时间为3小时,乳化转速为800rpm。在以上工艺条件下制得的微球形态圆整,表面分布有直径为1μm~3μm的微孔,平均粒径为:200μm,微球的平均载药量为17.5%,微球亲水性良好,溶胀后的微球为凝胶状,溶胀率为65%。DTA和IR结果表明CPX和CMC在微球中无定形均匀分布,并 第二军医大学摘要博士学位论文 州钾甲...,.旦旦.旦旦旦旦旦 形成了较强的分子间作用力。优化后工艺条件制备的微球体外释放曲线表明:药 物的释放时间持续7d以上,无突释现象,微球的累积释放率与时间的平方根呈 线性关系,符合刀心uchi方程。微球植入动物体内后局部大体观察、透射电镜和 病理结果发现CMC/CPX一MS和组织之间具有良好的组织相容性,无明显炎症反 应,微球在体内可通过溶酶体的胞吞作用降解。通过HPLC检测发现:微球植入 体内后局部软组织药物浓度维持在金葡菌MICg。以上约10天,无突释现象;释 放速率和时间成负相关。 因此我们认为:CMC是制备植入可降解缓释微球的理想生物材料。乳化交 联技术是制备CP刀CMC一MS的简单、稳定的方法。CP刃CMC一MS是临床上术 后局部植入预防和治疗感染的安全、有效的剂型。


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