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MDM2、P73在γ射线诱发的恶性肿瘤中作用及其分子机制的研究

黄越承  
【摘要】:近年来癌症的发生率急剧上升,与环境中各种致癌因素有关。其中辐射作为一重要的物理致癌因素,已引起了广泛的关注。国内外对于辐射致癌开展了一系列的研究,认识到辐射致癌是电离辐射远后效应的重要损伤形式,但是对于辐射致癌机理,目前尚缺少令人信服的共识。而辐射致癌机理的阐明,将有助于人们更深层次地认识肿瘤,为肿瘤的预防和治疗奠定理论基础。 辐射致癌的启动事件和其他因素诱发的肿瘤一样,可能涉及染色体畸变、遗传不稳定、癌基因的激活与抑癌基因失活、细胞周期调控基因改变及信号转导的失控等复杂的机理。癌症的发生是一系列因子相互作用的过程,在这过程中,肿瘤相关基因的改变起到了关键的作用。肿瘤相关基因包括癌基因、抑癌基因、修复基因等。癌基因可引起细胞的恶性转化,在正常人及高等动物中,是普遍存在的。研究证实,点突变是癌基因激活的普遍形式,还发现基因重组(重排)也可使癌基因活化,并通过信号传导途径及基因表达调控使细胞生长失控。抑癌基因可通过点突变、缺失、基因内插入及一些非突变因素致抑癌基因失活,从而促使细胞的恶性转化。电离辐射是环境中主要的点突变诱导剂之一,其生物效应主要是通过辐射对细胞DNA损伤表现的,辐射的致癌效应是存活的修复后改变了遗传背景的受照细胞优势生长的结果。由于辐射致突变的这种特点,推测抑癌基因和癌基因是辐射致癌的主要靶分子。较多的文献资料表明,细胞内部癌基因与抑癌基因的抗衡与失调是决定细胞转化的关键因素。电离辐射的致癌效应,可能也与癌基因和抑癌基因的作用失衡有关。但是,涉及辐射致癌的肿瘤相关基因及其在辐射诱发肿瘤形成的各个阶段中的作用,尚缺少深入的研究,已成为当今放 第二军医大学 中文摘要 博士学位论文 射生物学鱼待解决的重点课题之一。 MDMZ和P73基因都是P53基因信号通路相关基因。己知P53 在多数人类肿瘤的发生中起重要作用,在辐射等应激条件下,其表 达水平和状态都发生改变卜21。但P53分布广泛,作用特异性不高, 因此有必要寻找新的特异性较高的靶基因对特定的肿瘤组织进行调 控。本研究以MDMZ、P73作为切入点研究辐射诱发的恶性肿瘤中 癌基因和抑癌基因的作用。 MDMZ作为P53调控网络中的下游基因和P”的重要调节因子, MDMZ参与细胞生长抑制、凋亡、细胞周期调控等过程。MDMZ与 P53构成降解一反式激活循环通路:MDMZ有泛素化一蛋白酶降解P53 功能;而P53反式激活因子又可以诱导MDMZ,消除反馈循环。 P53/MDMZ模式是癌蛋白/抑癌蛋白的典型作用模式13-5】。基因突变或 表达异常将导致平衡的破坏,可能与细胞转化和肿瘤发生有关。 在白血病、食道癌、软组织肉瘤中,MDMZ过转录或翻译增强而 过表达,导致mRNA和蛋白水平增高,可能与肿瘤形成有关〔4一7了。MDMZ 还与肿瘤生长、转移密切相关〔8一,’〕。MDMZ过表达与放疗敏感性负相 关,在临床上MDMZ水平对预后有指示作用,可能成为有效的临床指 标〔”·’3〕。 wangH等〔,乞‘5]用反义寡核昔酸抑制MDMZ表达,研究反义核酸 治疗结肠癌和多形性胶质细胞瘤的疗效,发现反义寡核昔酸对肿瘤 生长有抑制效应,能提高化疗药的疗效。提示 MDMZ反义寡核昔酸对 表达MDMZ的肿瘤有抑瘤效果,在基因治疗中有重要意义。MDMZ有 E3泛素连接酶活性,能使自身及底物泛素化。自身泛素化与底物泛 素化的平衡通过翻译后修饰调节如磷酸化调节〔’‘一20]。 P73能与经典的P53结合位点结合,激活一系列P53的靶基因, 如pZI基因、MDMZ基因等,从而调节细胞生长、导致细胞周期阻 滞或细胞凋亡[2’]。但研究结果发现P73与P53有很大区别,在大多 数癌组织如卵巢癌,食道癌,黑色素瘤,肝细胞癌中都未见突变, 仅在少数癌组织如T淋巴细胞瘤中发现P73基因CpG岛高甲基化, 从而P73下调[22一24]。因此P73基因非典型抑癌基因作用模式。P73 第二军医大学 中文摘要 博士学位论文 在恶性组织乳腺癌中mRNA水平显著升高,而且升高幅度与临床分 期、病理恶性程度、淋巴结转移及血管侵袭性相关I2s’261。Fuchssy 等1271用人P73转染含野生型P53的卵巢癌细胞,发现内源性P53转 录活性显著降低。可见P73过表达为P53钝化机制之一。 Y射线作为特殊的胞外刺激因素,一般认为其作用的主要靶结 构为DNA,核内的DNA损伤导致基因组不稳定,使癌基因、抑癌 基因、细胞周期和信号转导等各个方面调节失控有关,最终促进恶 性细胞转化。本研究利用建立的丫射线诱发的白血病小鼠动物模型 及恶性转化的BEAS一B细胞模型;运用PCR一SSCP、实时荧光定量 PCR、Western blot、ISH(原位杂交)、IHC(免疫组化)、免疫沉淀 等分子生物学及细胞生物学方法,从基因突变,mRNA含量,蛋白 质表达量,蛋白质磷酸化水平等方面多层次地分析了P73、MDMZ 在辐射诱发的恶性肿瘤中的表达情况,分析基因的转录、翻译和翻 译后调控机制,初步探讨基因在辐射致癌中的作用机理;并通过 MDMZ反义核酸抑制实验和基因转染实验调控MDMZ基因表达,通 过3H一TdR掺入法、细胞克隆形成实验、MTT实验、和PI染色细胞 周期分析等方法进一步研究MDMZ对


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