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左氧氟沙星羧甲基壳聚糖凝胶、微球结肠靶向释药的应用基础研究

李扬  
【摘要】:[背景] 在现代战争中,结肠战伤是污染严重、易引起继发性感染的伤情之一,结肠内大量的细菌和毒素在严重创伤、烧伤、休克等伤员中均可导致肠道细菌移位,最终诱发脓毒血症和多脏器功能衰竭,严重影响战斗人员的生命安全。现有结肠术前肠道准备服用抗生素药物多在胃、小肠直接吸收,对于肠内容物中的细菌杀灭作用甚微。近年来国内外学者已开展多种结肠靶向释药系统的实验研究,通过结肠靶向释药系统将抗生素定位释放于结肠,可提高杀菌效率,同时减少耐药菌的产生及菌群失调的发生。在军事人员投入战斗前如果能预防性应用结肠靶向抗生素以显著减少结肠腔内的细菌数量,以预防性降低可能发生的伤员结肠损伤及严重受伤时的局部和全身感染程度,势必达到更有效救治伤员的目的。壳聚糖及其衍生物兼有pH依赖性、结肠菌群触发性及结肠粘附性等结肠靶向释放特性,且无毒、来源丰富、价格低廉,具有良好的生物相容性和可降解性等优点,是众多的结肠靶向释药系统中较安全、效果可靠的辅料之一。 [目的] 合成以壳聚糖为基质的左氧氟沙星药剂,观察壳聚糖结肠靶向的特性,对羧甲基壳聚糖作为结肠靶向释药系统的辅料的理化特性进行初步分析,检测左氧氟沙星羧甲基壳聚糖微球结肠靶向体内外释药的性能并进行评估,为进一步研制更有效、实用的结肠靶向制剂,以用于战前预防性一次性结肠应用抗生素及临床上肠道准备时抗生素使用方法的改进进行初步探讨。 1.制备左氧氟沙星壳聚糖凝胶和左氧氟沙星卡波姆凝胶,检测其理化特性,并分别在人工胃液、人工小肠液、人工结肠液中释药,以期观察壳聚糖和卡波姆在结肠靶向给药系统中作为辅料的特性和优劣区别,确认壳聚糖作为结肠靶向释药系统辅料的性质。 2.观察左氧氟沙星壳聚糖微球的理化特性,并检测微球分别在体外介质包括人 第几军哄人学毕业论文 工胃液、人工小肠液、人工结肠液中的体外释放,验证微球结肠靶向释放的特性, 对其体外释药性能进行评价。 3.观察左氧氟沙星壳聚糖微球在实验动物大鼠体内的释放,定量检测口饲载药 微球后大鼠胃、小肠、盲肠、结肠及血液中药物浓度,与对照组中盲肠内毒素的含 量进行比较,对其休内释药性能进行评价。 l方法l 1.以梭甲基壳聚糖和卡波姆934P分别为基质制备左氧氟沙星凝胶,用分光光度 仪分别测定两者在人工胃液、人工小肠液、人工结肠液中的累积释放量。 2.考察梭甲基壳聚糖左氧氟沙星微球理化特性,用分光光度仪分别测定微球在 人工胃液、人工小肠液、人工结肠液中的累积释放量。电镜观察微球及其在介质中 的形态。 3.以大鼠为实验对象,以高效液相色谱法对灌胃载药微球后大鼠胃、小肠、盲 肠、结肠及血液中药物浓度进行定量检测,电镜观察微球在消化道中形态的改变。 以鳖实验检测用药后盲肠、结肠内毒素含量。 I结果】 1.制备成左氧氟沙星梭甲基壳聚糖凝胶等质量稳定,在人工胃液中药物累积释 放量lh内为10.68%,在人工小肠液中药物累积释放量2h为28,64%,而在人工结 肠液中,4h内释药基本完全。左氧氟沙星卜波姆凝胶在人工胃液中药物累积释放量 lh为33.36%,在人工小肠液中药物累积释放量2h为48.69%,在人工结肠液中4h 释药78.91%O 2.左氧氟沙星梭甲基壳聚糖微球扫描电镜观察见微球呈球型,粒度均匀,主要 集中于60um,表面较粗糙。人工胃液中的微球明显溶胀,稍见变形;人工结肠液 中的微球溶解,粒径明显减小。左氧氟沙星壳聚糖微球在人工胃液介质中溶解缓慢, 2h仅释药8.62%。在人工小肠液介质中溶解速度稍见加快,6h释药29.39%,但表 现为药物缓释曲线,24h仅释药42.13%;在人工结肠液中,4h后释药84.56%,’24h 内累积释药量为93%。 第几军探大学毕业论文 3.微球灌胃组后3h盲肠、结肠可检测出左氧氟沙星,微球组5h盲肠药量达3.394 士0.197mg,结肠药量为1.873士0.216 mg,远高于对照组的0.489士0.123 mg和 0.078士0.002 mg。在9h时微球组盲肠和结肠药量仍分别达到1 .580土0.234 mg和 0.7 13士0.073 mg,明显高于对照组的0.105土0.023 mg和0.054土0.016 mg。经稀 释后结肠内容物内毒素量明显较对照组减少。对照组在盲肠和结肠的药量大部分时 间里均明显少于在胃和小肠内容物的量,而微球组在盲肠和结肠内容物的药量在7h、 gh时段均明显大于胃和小肠内的药量;各组间差异统计学均有显著意义。微球灌胃 后,血药浓度于5h后达到最高,而对照组lh后即达最高峰,微球组血药浓度波形明 显滞后。扫描电镜观察见胃壁微球明显溶胀,体积无明显改变;结肠内微球体积明 显减小。 I结论l 1.梭甲基壳聚糖在模拟胃肠道pH的介质中释药符合结肠靶向释药的特点,是 结肠靶向释药系统中辅料的较好选择之一。 2.左氧氟沙星梭甲基壳聚糖微球在人工结肠液中的体外释放符合结肠靶向释 药的特点。 3,左氧氟沙星梭甲基壳聚糖微球在大鼠休内释药较单用左氧氟沙星组,明显具 有结肠特异性靶向释药的特点。该微球在结肠能维持较长时间较高的药物浓度,表 明该微球除结肠靶向释放特性外,尚具有一定的缓释功能。有望成为用以改


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