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载VEGF反义寡核苷酸纳米粒抑制大鼠肝癌新生血管作用的实验研究

徐爱民  
【摘要】:应用抑制新生血管的方法治疗恶性实体瘤是肿瘤治疗学领域的研究热点,而抑制新生血管生成基因治疗是抗血管生成治疗的进一步发展。决定基因治疗能否成功的关键之一是基因载体,近年来,纳米粒开始用于基因的传递。血管内皮生长因子(VEGF)是目前发现的血管生长因子中诱导肿瘤血管形成作用最强和最特异的生长因子。 本研究选择运用反义于VEGF_(165) mRNA第3外显子的寡核苷酸(AS-ODN),采用PLGA纳米粒作为基因载体,采用复乳化溶剂挥干法制备载VEGF反义寡核苷酸纳米粒,首先研究载VEGF反义寡核苷酸纳米粒的处方和制备工艺并进行优化,对其包括粒径、包封率、含药量、体外释药等药剂理化性能进行评价;离体实验研究载VEGF反义寡核苷酸纳米粒抑制人脐静脉内皮细胞迁移及增殖作用的影响;采用改良套管针瘤块植入法,建立大鼠Walker-256移植性肝癌模型。最后将获得的载VEGF反义寡核苷酸纳米粒运用于大鼠移植性肝癌的治疗,通过经肝动脉给药途径,对比分析载VEGF反义寡核苷酸纳米粒组(D组)与各组(A组:生理盐水对照组;B组:PLGA组;C组:反义ODN组)的疗效,主要将通过CT、常规病理、测定肿瘤微血管密度(MVD)以及肿瘤及瘤周组织VEGF表达,对其抑制大鼠肝癌新生血管作用进行了深入的研究。 结果显示:① 复乳化溶剂挥干法成功制备了载VEGF反义寡核苷酸纳米粒,纳米粒子形态圆整,大小均匀,平均粒径150nm,包封率 欲丈趁要 可达72%,含药量0.84%,体外释放缓慢,是以PLGA材料缓慢溶蚀释 放为主释药过程,可达到21天。②载VEGF反义寡核昔酸纳米粒对人 脐静脉内皮细胞增殖及迁移运动有明显抑制作用。③改良套管针瘤块 植入法,植瘤成功率达86.7%(52/60只),方法简便易行,是理想的 移植性肝癌模型。④D组大鼠CT扫描,增强后肿瘤始终为极低密度 无强化,C组肿瘤为周边强化,而其他两组肿瘤强化明显;常规病理 检查,A、B组组织形态学相似,C组癌细胞巢减小,部分癌细胞核固 缩,出现小片坏死灶,而D组癌细胞核固缩和核碎裂现象明显增多、 核染色质浓缩、细胞体积缩小,并出现多个片状和灶性坏死;MVD测 定显示:D组MVD均值为18.1士6.15,明显低于其他各组,相差非常 显著(P(0.01)。A、B组大鼠30天后无一只存活,C组2例,D组5 例存活。可见,VEGF反义寡核昔酸单独使用有抑制肿瘤血管生成作 用,载VEGF反义寡核昔酸纳米粒能更有效抑制肿瘤血管生成,降低 肿瘤微血管密度,延长大鼠生存期。 本研究具有以下几个方面的意义:1.制备出理想的载VEGF反 义寡核昔酸纳米粒,可望今后围绕该载药(基因)系统开展各方面研 究工作。2.改良套管针瘤块植入法是更理想的建模方法,值得推广。 3.通过载VEGF反义寡核昔酸PLGA纳米粒组与其他各组治疗大鼠肝癌 疗效的对比分析,明确了该组对新生血管有更好的抑制作用。纳米载 体基因治疗可望为肝癌的临床治疗提供一种更为有效的新方法。


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