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细胞凋亡在高容量血液滤过防治多器官功能障碍中的变化及意义

杜成辉  
【摘要】:多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)是重症监护病房患者死亡的最常见原因,严重的感染和感染性休克是其主要诱因,感染所致的脓毒症及非感染所致的全身炎症反应综合征 (systemic inflammatory response syndrome, SIRS)相互作用,构成了一个复杂的网络。在SIRS/MODS中,免疫反应的激活与级联放大依赖于众多促炎/抗炎的、水溶的中小分子的产生与释放。减轻这些炎症介质的全身作用是对SIRS/MODS患者进行辅助治疗的一个重要目的。可是在以往的临床研究和动物实验中,针对某一个炎症介质的治疗措施,疗效并不理想。因此,同时减少血浆中循环的多种炎症介质的浓度可能更为有效。连续性血液滤过就是这样一种治疗措施。高容量血液滤过( high volume hemofiltration, HVHF) 是在标准连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement treatment, CRRT) 的基础上发展起来的,即通过增加置换液输入量进一步提高对大中分子溶质的对流清除。近几年的动物实验和临床研究均显示,与传统的连续性静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration, CVVH) 相比较,在感染性休克及MODS的治疗中,HVHF 能更加明显地改善血流动力学状态、减少正性肌力药物的用量,并能够清除部分可溶性炎症介质,下调炎症反应。 许多细胞因子具有多效性及多种生理作用,仅凭阻断其某一作用或效能以提高患者的生存比原来想象的要复杂得多。因此,在SIRS/MODS患者阻断某一细胞因子并不能够提高生存率。更为重要的是要考虑到这些细胞因子可能是早期的信号分子,所以要研究其顺流作用(downstream effect)。有关细胞因子的顺流效应是凋亡或程序细胞死亡(programmed cell death, PCD)。已知导致SIRS/MODS的介质均有潜在调节器官组织和内皮细胞凋亡作用。为此有人提出了“经过特异性细胞信号触发凋亡可以解释进行性的过度炎症反应是从SIRS进展到MODS的最佳假说”。与MODS有关的细胞因子有白介素(IL-1, IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)、反应氧、热休克蛋白(HSP)、糖皮质激素和细菌产物如内毒素,它们在导致SIRS和MODS细胞凋亡中具有潜在作用。 因此,通过对某些重要器官以及炎症细胞凋亡机制及其影响因素的研究可以更深入地了解SIRS/MODS的机理,为临床更好地防治MODS提供实验依据。本研究的目的是探讨HVHF WP=8 对MODS的防治作用以及在此过程中细胞因子顺流效应-细胞凋亡的变化及其意义。 本研究共分为三部分: 1. 在本研究的第一部分我们首先成功地复制了双相迟发型的猪MODS模型。将体重22~30 Kg健康雄性家猪随机分为2组:实验组(M)9只,施失血性休克+内毒素血症复合因素;对照组(C)6只,施行假手术,予以股动静脉置管,不实施失血及内毒素注射。用自动分析仪检测SGPT、SGOT、Cr、BUN、动脉血氧分压(PaO2),以上各指标采用自身对照,以判断器官功能,主要器官病理形态学检查(大体、光镜)。结果显示实验组SGPT、SGOT、Cr、BUN均明显升高,动物死亡前显著高于正常值,PaO2明显下降。病理学改变主要表现为衰竭器官呈以炎症为主的非特异性改变。实验组MODS发生率为88.9%,显著高于对照组。实验组动物死亡率为77.8%,较对照组相比有明显差异。本实验采用二次打击,与临床实际相符,且MODS的发生率及死亡率均高,操作简单,容易复制,是一个较成功的动物模型。 2.在本研究的第二部分,按照上述方法造模后,体重22~30 Kg健康雄性家猪被随机分为2组:治疗组(H组,n=10)和对照组(C组,n=9)。内毒素注射完毕后1h,H组即给予高容量血液滤过治疗,而C组则不给予高容量血液滤过治疗。H组动物经右侧股静脉插管留置的单针双腔导管建立体外循环,采用床边血液滤过方法,血流量200ml/min。连续监测生命体征及重要脏器的功能指标。放血前、CVVH治疗前、治疗后1h、4h、6h、24h、48h及处死前留取血标本,采用ELISA法检测血清中IL-1β、IL-10含量。结果显示:高容量血液滤过后,动物平均动脉压与心率等生命指标得到明显改善,肺、肝、肾等脏器的功能亦明显好转。HVHF治疗后1h,血浆IL-1β水平即有显著下降,IL-10在治疗后亦有所下降,IL-10与IL-1β两者的比值IL-10/IL-1β在HVHF治疗后却有显著的升高,逐渐恢复并接近于正常时水平。证实HVHF在清除促炎细胞因子的同时,抗炎细胞因子也被清除,可使促炎/抗炎细胞因子比例达到一种新的水平上的平衡。HVHF通过非选择性地清除两种炎性介质,降低了炎性介质的峰值浓度,减少了对内皮细胞和血流动力学的影响。在降低抗炎性介质浓度的同时,则保持了细胞对内毒素血症和菌血症的反应性,恢复了机体的免疫能力。 3. 在本研究的第三部分,我们收集了治疗组与对照组动物放血前、HVHF治疗前和治疗后24h、48h以及处死前外周静脉血标本,分离淋巴细胞及中性粒细胞。采用原位末端标记(TUNEL)检测主要脏器细胞凋亡;采用Annexin-V/PI双标记流式细胞仪技术检测淋巴细胞、中性粒细胞凋亡;采用免疫印迹杂交法(Western Blot)半定量检测猪淋巴细胞膜表面Fas表达的变化;采用RT-PCR法检测细胞凋亡关键水解酶caspase-3基因在猪淋巴细胞、中性粒细 WP=9 胞表达。结果表明:血液滤过开始前,治疗组与对照组淋巴细胞caspase-3 mRNA表达量及凋亡率均明显增加,分别与自


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