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核因子-kappaB在高容量血液滤过防治多器官功能障碍中表达及意义的研究

赵为国  
【摘要】:多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome MODS)是危重患者死亡的 主要原因之一。目前其发病机制尚未明确,治疗上缺乏有效的手段。自 1977 年 Kramer 等[1] 首次提出连续性动静脉血液滤过并应用于临床治疗重症急性肾功能衰竭以来,经 20 多年的 研究,对连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy CRRT)概念的理解发 生了根本的变化,近年来利用该技术对 MODS 治疗的研究也取得了非常大的进展。大量炎 症因子的存在是使一些 MODS 患者死亡的重要原因,大多数作者认为 CRRT 通过反复的超 滤和吸附作用来清除脓毒症患者循环内的高浓度可溶性炎症因子(如 TNFα,IL-1β,IL-6 等),这被认为是 CRRT 治疗 MODS 的重要机制。随着对 MODS 发病机制的进一步研究, 研究者们认为免疫失衡是 MODS 发展的重要阶段,因此重建机体免疫系统的内稳状态是治 疗 MODS 的最佳途径,而连续性血液净化治疗(continuous blood purification CBP)能通过 削弱血循环中促炎介质和抗炎介质两种物质的峰值浓度,来降低炎症反应和免疫抑制状态, 重建机体免疫系统的内稳状态。而核因子-kappa B(nuclear factor-kappa B NF-κB)作为一种 普遍存在的核转录因子,能通过调控主要炎症分子(如促炎细胞因子、粘附分子和环氧化酶 等)的表达而参与炎症过程。本实验在建立猪 MODS 模型的基础上,用高容量血液滤过(High volume hemofiltration HVHF)来防治 MODS,通过观察各脏器功能及血浆中炎性因子在治 疗前后的变化,以及 NF-κB 在治疗前后的变化及对 TNFα、IL-10 基因表达调控的影响, 为临床 HVHF 防治 MODS 提供新的理论依据。 第一部分 利用首次打击(失血性休克、复苏再灌注)和二次打击(内毒素)复合因素成功 建立猪 MODS 模型。方法:15 头猪随机分为失血性休克+复苏再灌注+内毒素组 (M 组, n=9);正常对照组(组 C,n=6)。通过给猪放血致平均动脉压 50±5mmHg,维持 1.5-2h,然 后回输 60%所失血液和两倍平衡液复苏,12h 后由静脉持续滴入内毒素(大肠杆菌内毒素 E.colO111B4)1.5mg/kg,24 小时滴完。连续动态监测心肺功能,七天后处死存活动物。用自 动分析仪检测各时间点 ALT、AST、Cr、BUN、PaO2等指标,观察主要器官病理形态学变 化。结果:M 组外周血 ALT、AST、Cr、BUN 均明显升高,动物死亡前显著高于正常值, PaO2 明显下降;病理学改变主要以非特异炎症改变为主。M 组各器官的衰竭率:肺 77.8%, 胃肠道 66.7%,肝 55.6%,肾 33.3%,心 22.2%,MODS 发生率达 88.9%,死亡率达 77.8 %,显著高于对照组。结论:利用二次打击方法,可以成功复制出动物 MODS 模型,且模 - 2 - WP=7 第二军医大学博士学位论文 普通外科专业 型 MODS 发生率高,死亡率高,重复性好,致伤因素、发病过程、临床表现及诊断标准与 临床典型的双相迟发 MODS 相似。 第二部分 HVHF 对主要脏器功能及细胞因子的影响。方法:19 头猪随机分为失血性 休克+复苏再灌注+内毒素组+HVHF (组 HF,n=10);失血性休克+复苏再灌注+内毒素组(组 M,n=9)。内毒素注射完毕后 1 小时开始 HVHF 治疗,每天 12 小时,持续 3 天连续动态监 测心肺功能,第七天后处死存活动物。用自动分析仪检测各时间点 ALT、AST、Cr、BUN、 PaO2,ELISA 检测血浆中 TNFα、IL-10 浓度,观察主要器官病理形态学变化。结果:治疗 组外周血 ALT、AST、Cr、BUN 明显低于 MODS 组,PaO2明显升高;治疗开始后,TNFα 浓度开始下降,在应用每一只新滤器后的第 4 小时达到最低水平,此后逐渐升高直至第 24 小时,但仍明显低于治疗前水平,并且在治疗阶段维持在一个比较稳定的浓度,换用新滤 器后又呈相似的变化,治疗后各时间点 TNFα浓度与 M 组有显著差异,但滤液中未检测到 TNFα。IL-10 治疗开始后明显下降,6h 达到最低点,此后维持在稳定状态,滤液中能检测 到 IL-10,随治疗时间延长滤过系数降低。抗炎介质 IL-10 与促炎介质 TNFα比率随治疗时 间的延长保持在比较稳定的状态,各主要脏器功能均明显改善,动物死亡前显著低于对照 组。病理学改变较对照组明显减轻。治疗组 MODS 发生率为 20%,死亡率为 20%,显著低 于对照组。结论:高容量血液滤过能有效降低血浆细胞因子水平, 使得抗炎和促炎两方面 趋于动态平衡,体内炎症反应得以缓解;能明显改善各主要脏器功能,降低 MODS 的发生率 和死亡率。 第三部分 NF-κB在HVHF治疗前后的变化及对 TNFα、IL-10基因表达调控的影响。 方法:用免疫组织化学染色方法观察判定肝、肺、肾组织细胞 NF-κB 和 I-κBα的强度及 胞内分布情况; Western blot 技术辅以图象分析系统,在蛋白质水平上检测外周血单个核 细胞(PBMC)胞浆 I-κBα蛋白和核内 NF-κBp65 蛋白的表达;用 RT-PCR 技术检测 PBMC 和肝、肺、肾组织中 TNFα和 IL-10 mRNA 的表达。结果:(1)免疫组化染色结果显示,M 组各组织 NF-κB 染色阳性强度均比 HF 组增强,I-κBα染色阳性强度均比 HF 组减弱,M 组肝、肾、肺共 27 个器官 NF-κB 表达强度与器官衰竭之间进行分析,NF-κB 中等阳性 以上器官的 MODS 发生率为 70%(14/20)


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