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急性脊髓损伤后细胞因子、趋化因子的表达及重组人促红细胞生成素对其的影响

陈宣维  
【摘要】:背景 急性脊髓损伤(spinal cord injury, SCI)后其病理发生发展由两种损伤机制主导,即原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤被动地发生在损伤后短时间内,产生的神经损伤是不可逆转的;继发性损伤是一个可逆的且可控制的复杂的自我破坏级联反应过程,是加重神经功能障碍的主要原因,其具体机制仍末明晰。研究表明,SCI诱发的炎症反应在继发性损伤中起重要的作用,损伤早期的炎症反应能够触发其后发生的一系列针对受损脊髓的细胞和分子水平的反应,导致瘢痕组织形成、神经元和少突胶质细胞的坏死或凋亡,阻碍损伤后神经功能的恢复;直接或间接地抑制SCI后炎症反应,可减轻损伤后神经功能障碍。迄今,介导SCI后炎症反应发生发展的确切机制尚未完全清楚。细胞因子和趋化因子是炎症反应的重要组成部分,其参与并调节着炎症反应。细胞因子种类繁多,根据其对炎症反应的不同调节,可分为促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子两大类:趋化因子分CC、CXC、CX3C和C亚类,主要与炎性细胞的趋化有关。在脑损伤的研究中发现,脑损伤后多种促炎性细胞因子、趋化因子明显上调,加剧损伤后炎症反应,在继发性脑损伤的病理过程中起重要作用。近国外有研究表明,SCI后损伤区多种促炎性细胞因子、趋化因子也明显上调,使SCI后炎症级联反应扩大,加重对损伤脊髓的损害。因而,进一步对SCI后细胞因子、趋化因子变化规律的研究,有益于对SCI后炎症反应的调控,为SCI后的抗炎治疗提供思路。 促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是一种分子量约34 kD,含唾液酸的酸性糖蛋白。EPO以往一直被认为仅在肾脏分泌,是一种作用于骨髓造血细胞,促进红系祖细胞增生、分化、最终成熟的内分泌激素。目前发现,除肾脏外, 篇二军医才学浮全笋世谐戈 中戈燕歹 肝、肺、脾、胎盘、生殖器官等多个组织器官有EPo分泌,中枢神经系统(cen。丑1 nervous system,CNS)中也存在EPO、EpO受体(erythro训ietin receptor,EpoR)基 因的广‘泛表达;EPO除了对红细胞生成至关重要外,是具有抗炎和免疫调节作 用的多功能营养因子和神经保护因早,对CNS的发育起重要的调节作用并对 CNS损伤有很好的神经保护作用,因此受到广泛关注。EPO对CNS损伤的神 经保护作用确切机制尚不十分清楚,有多种可能,其中一种可能是EPO的抗炎 作用。在大鼠脑损伤模型中,EPO对抗损伤后炎症反应,并起到神经保护作用; 在实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠模型和大鼠大脑中动脉梗塞模型的研究中发 现,EPO可明显抑制促炎性细胞因子和趋化因子的产生,进而减轻炎症反应。 EPO对SCI后细胞因子、趋化因子是否有影响,对SCI是否同样具有神经保护 作用,尚不清楚。 目的 1.研究大鼠 SCI后损伤区脊髓组织中细胞因子、趋化因子表达的变化规律。 2.探讨重组人促红细胞生成素(r ecombinant humane州Lhropoietin,rHuEPO) 对大鼠SCI后损伤区脊髓组织中细胞因子、趋化因子的影响。 3.探讨rHuEPO对大鼠SCI后神经功能恢复的影响。 方法 1.用改良Allen’s撞击法制作大鼠脊髓不完全损伤模型。 2.用逆转录一聚合酶链式反应(Rl’- pCR)法检测SCI后不同时间点损伤区脊 髓组织中细胞因子:肿瘤坏死因子一可TNF一a)、白细胞介素一lp(IL一1内、白细胞介 素一1 0(IL一10)及趋化因子:中性粒细胞趋化因子一1(C取C-l)、单核细胞趋化蛋白 一1(McP一l)、巨噬细胞炎症蛋白一la(Mlp一1 a) mRNA的表达。 3.用酶联免疫吸附测定伍usA)法检测Scl后不同时间点损伤区脊髓组织 匀浆中TNF一a、IL一lp、IL一10、CINC一1蛋白含量。 4.对SCI大鼠,分别给予rHuEPO或生理盐水(SAL)治疗,用RT-PCR法检 测伤后不同时间点损伤区脊髓组织中TNF一a、IL一lp、IL一10、CINC一1、MCP一1、 MIP一la mRNA的表达;EUSA法检测伤后不同时间点损伤区脊髓组织匀浆中 翎F一a、IL一lp、IL一10、C水C一l蛋白含量。 5.对SCI大鼠,分别给予月注枉EPO或SAL治疗,在伤后不同时间点(1~28d), 用斜板试验、BBB评分对大鼠后肢运动功能观测,以及伤后4周组织病理学检查。 目男二军医才学渊全学世老戈尸 功丈趁妻 结果 1.细胞因子TNF一a、IL一lp、IL一10 mRNA无损伤脊髓组织中即见有表达, scl后lh,TNF一、IL一lp n1RNA表达明显上调并达峰值,与对照组比差异非 常显著(P0.01)。TNF一amRNA高表达持续至伤后24h,与对照组比差异非常显 著沪0.01),伤后72h起表达减弱,并接近对照组水平;IL一1 pmRNA高表达持 续至伤后168h,与对照组比差异非常显著(P0.01);Scl后24h内,IL一IOmRNA 表达无明显上调,与对照组无显著性差异(外0.05),伤后72h起表达明显上调, 与对照组比差异非常显著(P0.01),伤后168h表达达峰值。 2.趋化因子C州C一1、MCP一1、MIP一la mRNA无损伤脊髓组织中都见有表 达,sCI后lh其表达明显上调,与对照组比差异非常显著伊0.01)。 C取C一lmRNA于伤后6h表达达峰值,随后时间点逐渐下降但仍维持较高表达 至伤后72h,与对照组比差异显著护0.05),伤后168h表达接近对照组水平; MCP一1 mRNA于伤后24h表达达峰值,随后逐惭下降,但仍较高表达持


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