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抗体封闭趋化蛋白受体5对1型糖尿病发病的影响

冯皓  
【摘要】:1型糖尿病旧称胰岛素依赖性糖尿病(IDDM),系T淋巴细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病,以胰腺β细胞浸润、胰岛炎症、β细胞凋亡、胰岛素分泌不足为特点。其发病机理目前尚不完全明了。 根据氨基酸序列中两个半胱氨酸的位置,趋化因子可分为四个亚家族:CXC、CC、C和CX3C。近年来的研究显示CC趋化因子及其受体家族在诸如实验性过敏反应性脑脊膜炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎和1型糖尿病等自身免疫性疾病的发病过程中有重要作用。 目 的: 本研究拟用我实验室保存的抗小鼠CCR5膜外第一襻多克隆抗体,在1型糖尿病模型动物体内封闭CCR5分子,观察动物发病的变化,并对其中可能的机制作初步的研究。 方 法: NOD.Scid(severe combined immunodeficiency)小鼠系先天性缺乏T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞的严重联合免疫缺陷鼠,利用自身免疫疾病可以通过过继致敏淋巴细胞被动转移的原理,我们将发病的1型糖尿病模型动物-NOD(Nonobese diabetic)鼠的脾细胞过继至上述NOD.Scid小鼠体内,建立过继性1型糖尿病小鼠模型。 将20接受过继的NOD.Scid小鼠随机分成3组(A组6、B组7、C组7)。A组腹腔注射上述抗CCR5膜外第一襻抗体,一周3次,共12次;B组用相同方法注射PBS;C组在细胞过继后4~5周开始注射抗体,一周3次,共12次。测定三组小鼠血糖和体重。细胞过继10周或小鼠出现重度糖尿病临床表现时处死。取小鼠胰腺组织作HE染色,观察其病理学变化,作胰岛炎性积分;取胰腺组织作免疫组织化学染色,检测CCR5在发病小鼠胰腺中的表达。取小鼠脾细胞制成单细胞悬液,用尼龙毛分离得到T淋巴细胞作为反应细胞,以NOD.Scid小鼠胰腺组织作为刺激物,在二氧化碳孵箱中培养,于24小时和48小时分别收集细胞上清作IL-2和IL-10、INF-γ的ELISA分析。 WP=6 结 果: (1)早期注射抗CCR5抗体可部分抑制1型糖尿病。在细胞过继后70天,A组中有2只小鼠出现血糖升高(1只死亡),而B组中所有小鼠均出现血糖升高、多尿、体重减轻的糖尿病临床表现,其中2只死亡。 (2)晚期注射抗CCR5抗体未对1型糖尿病的发展产生影响。 (3)早期注射抗CCR5抗体可抑制胰岛炎的发生。从胰腺的HE染色切片上可见,A组未发病小鼠呈正常状态,B组小鼠胰岛单核细胞浸润明显,且数量减少,面积减小。炎性积分A组与B组差异显著。(A组:0.3±0.1,n=5;B组:2.5±0.2,n=4;p0.001) (4)免疫组织化学检测显示发病的小鼠胰腺CCR5较正常NOD.Scid小鼠有明显提高。 (5)抗CCR5抗体对T淋巴细胞产生细胞因子的影响。A组小鼠T细胞上清中所含的IL-2、IL-10、INF-γ水平分别为25.2pg/ml、27.3pg/ml、0.24ng/ml,而B组小鼠T细胞上清中含三种细胞因子水平为57.7pg/ml、31.6pg/ml、18.03ng/ml,统计学分析,两组小鼠的IL-2和INF-γ水平间有显著差异,而IL-10间无显著差异。 结 论: 本实验进行了趋化因子蛋白受体5(CCR5)同1型糖尿病发生关系的研究。结果表明早期运用体内注射抗CCR5膜外第一襻多克隆抗体封闭过继性1型糖尿病模型小鼠体内CCR5分子,可部分的抑制疾病的发生。起潜在机制,我们认为可能同封闭CCR5分子后影响小鼠的单核细胞向胰腺聚积、浸润,以及影响Th1类细胞因子的分泌有密切的关系。


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