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人CD38分子的克隆表达、单克隆抗体的制备及其功能的初步研究

温新宇  
【摘要】:淋巴瘤、骨髓瘤是严重威胁人类生命的恶性肿瘤,对于这类疾病的治疗,传统的化疗、放疗、免疫调节等治疗方法,难以取得令人满意的疗效。近年来,针对细胞表面分子的抗原靶向性治疗已取得了巨大进展,并成为一种非常有发展前途的治疗方法。CD38分子是一个功能性的膜分子,最初被认为是一种活化抗原,主要用于白细胞分类及表型鉴定。但近年来,人们发现CD38分子表达与分布相当广泛,无细胞系限制性,而与细胞的分化和活化状态有关。CD38分子具有许多复杂而又独特的生物学特性及功能:1)受体特性,与其配体或相应单克隆抗体结合对不同细胞可产生多种复杂的生物学效应;2)双功能酶活性:CD38分子的胞外结构域与核糖核苷二磷酸(ADPR)酶家族同源,能催化NAD+产生cADPR,cADPR被认为是一种第二信使,可不依赖于IP_3调节胞内Ca~(2+)浓度。3)粘附分子特性,参与调节淋巴细胞再循环及淋巴细胞归巢。4)细胞活化及细胞因子产生 因此,对CD38分子的研究越来越受到广泛的重视。有文献报道,CD38分子的单克隆抗体可用于人骨髓瘤、淋巴瘤的临床治疗。研究结果显示,由抗CD38的单克隆抗体与毒素相偶联所形成的免疫毒素,对表达CD38的肿瘤细胞有较强的毒性,而对正常外周血细胞的毒性很小,几可忽略。说明,这种方法对骨髓瘤、淋巴瘤、白血病的治疗会非常有效。 目前已报道的CD38分子的单克隆抗体根据其识别的抗原表位不同,大致可分为两组,分别识别胞外段近羧基端220—241位氨基酸(OKT10、AT1和SUN-487)和273—285位氨基酸(IB4、AT2和IB6),C.M.Ausiello等研究表明,已报道的CD38单抗IB4和OKT10是功能性抗体,它们均可诱导外周血淋巴细胞增殖和细胞因子释放,只有IB4还可诱导胞内蛋白酪氨酸磷酸化和胞内Ca~(2+)浓度增加。说明抗CD38单克隆抗体的功能与其所识别的抗原位点有关。 尽管CD38—McAb目前国外已有临床应用,且有较好的发展前景,但国内尚未有功能性抗体的研究报道,而且单抗与相应的分子结合后,产生何种效应机制,单抗识别的抗原表位与其生物学功能之间的关系等都有待研究阐明。 基于上述的研究背景和实际的应用情况,本课题旨在制备出有功能活性的CD38-McAb,研究其生物学功能,探讨其可能的效应机制,并对其所识别的抗


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