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抗HER2抗体/Flt3L双功能融合蛋白的抗肿瘤作用机理研究

侯盛  
【摘要】:利用单克隆抗体对肿瘤进行治疗已有20多年的历史,但是,临床治疗效果并未达到令人满意的程度。这主要是由于肿瘤患者本身低下的免疫反应状态以及肿瘤造成的免疫耐受,使抗体介导的免疫应答不足以对肿瘤造成足够的杀伤。单纯应用抗体的抗肿瘤作用主要基于抗体直接发挥的诱导肿瘤细胞凋亡的作用以及抗体介导的免疫应答(包括补体依赖的细胞裂解和抗体依赖的细胞毒作用),机体并没有产生有效的抗肿瘤特异性主动免疫反应,对肿瘤产生免疫力。 Flt3配体(Flt3 ligand,FL)是一种能够刺激早期造血的细胞因子,可促进树突状细胞(DC)、自然杀伤(NK)细胞的增殖、分化和成熟,具有重要的抗肿瘤作用。 如果将抗HER2单克隆抗体与FL构建成为具有双向功能的融合蛋白分子(FLex/Fc/anti HER2 Ab),此双功能分子在理论上应具有以下功能: 1.anti HER2 Ab活性基团能够直接诱导肿瘤细胞凋亡,介导抗体的杀伤效应。 2.FL促进DC细胞的增殖、分化和成熟,增加DC细胞从骨髓向外周组织的释放。 3.FL促进NK细胞的增殖、分化和成熟,提高杀伤肿瘤细胞的能力。 4.更为重要的是,双功能分子可物理连接肿瘤细胞与NK和DC,诱导肿瘤细胞凋亡的同时将活化的NK和DC带到肿瘤局部,造成它们之间紧密的接触,从而提高杀伤能力,肿瘤细胞凋亡和NK杀伤肿瘤细胞释放出的肿瘤抗原物被聚集在肿瘤局部的DC所摄取加工,刺激机体抗肿瘤特异性免疫反应,最终达到诱导抗肿瘤主动免疫反应的目的。 根据以上设想,我们设计构建了双功能融合蛋白分子FLex/Fc/anti HER2 Ab,克隆到真核表达载体pDR,转染CHO细胞进行表达。体外实验表明FLex/Fc/anti HER2 Ab双功能融合蛋白具有与FL/Fc相似的扩增脐血单个核细胞的作用,并能有效地抑制小鼠乳腺癌细胞D2F2/E2增殖,因此该双功能融合蛋白同时具有anti-HER2单抗和FL的双向功能。利用D2F2/E2的同种移植肿瘤模型,我们对双功能分子的体内抗肿瘤作用及其激发机体产生的抗肿瘤特异性免疫反应进行了深入研究,实验结果表明,与单纯应用anti-HER2单克隆抗体或/和FLex/Fc相比,双功能分子的抗肿瘤作用明显增强,更为重要的是,双功能抗体激发机体产生了有效的抗肿瘤特异性主动免疫反应,使机体产生对肿瘤的特异性免疫力,对肿瘤复发有良好的预防作用。双功能分子对肿


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