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2-甲氧基雌二醇对骨髓瘤细胞作用的体外实验研究

高巍然  
【摘要】:目的:探讨了近年来对多种肿瘤均有治疗效果的2-甲氧基雌二醇(2ME2),一种雌激素的衍生物治疗MM的可行性,并对其作用机制进行了研究。方法:采用台盼蓝染色法检测细胞活力,BrdU掺入法检测浆细胞标记指数(PCLI),DNA片断原位末端标记(TUNEL法)检测凋亡细胞。按金氏公式计算Q值判断药物协同作用。探讨2ME2对骨髓瘤细胞系增殖及凋亡的影响以及与地塞米松、反应停、三氧化二砷、唑仑膦酸钠等药物联合,观察药物之间的协同作用。采用DNA片断原位末端标记(TUNEL法)检测多发性骨髓瘤患者骨髓瘤细胞及造血前体细胞凋亡。RT—PCR法证实2ME2及三氧化二砷(arsenic trioxide,As_2O_3)对多发性骨髓瘤细胞系CZ-1细胞凋亡相关基因表达的影响。通过细胞形态观察,细胞表面标志分析和细胞分泌轻链蛋白的情况,观察2ME2对CZ-1细胞作用后分化情况。采用CD138+磁珠分离纯化7名骨髓瘤患者原代骨髓瘤细胞,通过形态观察,细胞表面标志分析和细胞分泌轻链蛋白的情况,观察2ME2对多发性骨髓瘤原代骨髓瘤细胞作用后分化情况。采用xbp-1,Blimp-1,pax-5硫代反义寡核苷酸(ASODN)作为干预手段,观察其对于2ME2诱导骨髓瘤细胞系分化作用的影响及mRNA水平的变化。结果:2ME2可抑制骨髓瘤细胞生长,并可诱导骨髓瘤细胞凋亡,与地塞米松、反应停、三氧化二砷、唑仑膦酸钠等联合使用具有协同作用。2ME2可选择性诱导骨髓瘤患者骨髓中骨髓瘤细胞凋亡,对骨髓瘤患者骨髓中粒系、红系、淋巴系细胞影响很小。2ME2及As_2O_3分别通过不同的凋亡通路诱导CZ-1细胞凋亡。As_2O_3主要诱导一些促凋亡基因表达上调,而2ME2则主要下调了一些抗凋亡基因表达。较低浓度2ME2可诱导骨髓瘤细胞及骨髓瘤患者原代骨髓瘤细胞向成熟阶段分化。2ME2可诱导骨髓瘤细胞系LP-1,CZ-l,NCI-H929向成熟阶段分化,伴随着细胞分化的过程xbp-1mRNA的表达水平上调。Blimp-1可通过抑制pax-5 mRNA表达水平,从而提升xbp-1mRNA表达水平,促进骨髓瘤细胞分化。


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