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携带内皮抑素基因增殖型腺病毒治疗卵巢癌的实验研究

陈雄  
【摘要】:研究背景及目的: 卵巢癌是卵巢恶性肿瘤,是女性生殖器常见的三大恶性肿瘤之一。由于缺乏有效的早期诊断方法,诊断时多为晚期。死亡率居妇科恶性肿瘤首位。虽然近年来治愈率有所提高,但国内5年生存率仍徘徊在25%~30%之间。由于近年来宫颈癌和子宫内膜癌诊治进展,卵巢癌已经成为严重威胁妇女生命及健康的主要肿瘤。90年代以来,随着分子生物学迅速发展,肿瘤基因治疗正逐步从实验室进入临床,基因治疗成为肿瘤领域的热点。同时卵巢癌因其具有局限于腹膜腔的特点,而被较多地应用于动物试验和临床试验。但研究的进展缓慢,其主要障碍是传统基因治疗采用非增殖性病毒或物理化学方法等基因传输方案,造成基因转染率、表达量低,载体对肿瘤细胞缺乏靶向性,而达不到有效治愈肿瘤的目的。 腺病毒载体被广泛应用于基因治疗和临床试验。然大多数腺病毒载体尚存在外源基因表达时间短、免疫原性较强、高滴度时有明显的细胞毒性等缺点。肿瘤特异性增殖型腺病毒克服了上述腺病毒载体的不足,能够靶向肿瘤细胞增殖,且病毒本身可杀死肿瘤细胞,而不损害正常细胞,从肿瘤细胞释放出来的病毒可继续感染周围的肿瘤细胞,具有疗效放大作用。与传统治疗方法机制完全不同,一般不引起严重的毒副作用。其中增殖型腺病毒ONYX-015被认为是最为有效的肿瘤生物治疗方案之一,ONYX-015是E1b55Kda蛋白编码基因缺失的2型和5型腺病毒嵌合体,可在p53基因突变的肿瘤细胞内特异性增殖而不影响正常细胞。p53抑癌基因是人体恶性实体瘤最常见的一种可突变基因,55%~80%的原发性卵巢癌可发现有p53的突变,ONYX-015已在卵巢癌的治疗中实验应用。 通过新生血管的生成满足其不断生长所需的丰富血供,是实体肿瘤一个重要特征,当直径超过2cm时其生长依赖于新生血管的形成,另外,新生血管生成在肿瘤的转移过程中也起着决定性作用。卵巢癌富含血管,易发生腹腔


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