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富勒烯新衍生物的合成、细胞毒性和放射细胞生物学活性研究

倪瑾  
【摘要】:近年来恶性肿瘤的发生率不断上升,放射治疗是肿瘤治疗的主要措施,但射线难以区分正常或肿瘤细胞,从而导致机体在接受放疗时,出现难以避免的毒副作用,限制达到治疗目的所需的最大剂量。如何在保证疗效的前提下尽可能降低照射剂量,减少对正常细胞的伤害仍然是肿瘤治疗的一大挑战。 放射生物学试图从不同水平改变和调节肿瘤细胞和正常细胞的放射敏感性,放射增敏的概念已扩展为一个涵盖多个方面的复杂领域:如能调节细胞本身的微环境、周期调控、凋亡分化等生物学指标的放射增敏剂(Radiosensitizer),或是光敏剂、热敏等能够影响放射敏感性的物理化学手段,光敏剂治疗肿瘤的机理及活性和放射增敏剂有多重交叉,通过一定程序的序贯治疗能有效减少电离辐射的照射剂量,产生协同作用而减轻放疗的毒副反应。国内外在这些领域做了相当多的工作,但已有的研究尚不令人满意,因此开发新型的辐射修饰药物和方法仍为辅助肿瘤治疗研究的方向。 甲硝唑能增加肿瘤组织对放疗的敏感性,本室研制的国家一类放射增敏新药甘氨双唑钠(简称CMNa),是具有良好增敏活性的甲硝唑的前药,在人体内可水解为甲硝唑而发挥活性。临床上能明显提高乳腺癌、肺癌及食管癌等病人的放疗效果;如能研制合适的药物载体,克服其不稳定性和低药物渗透性,将进一步提高其对肿瘤放疗的增敏作用。 富勒烯(fullerene,C_(60))的出现为我们研究甲硝唑药物载体打开了思路。C_(60)是由60个碳原子组成的球形分子,具有特殊的中空笼状结构,所含的30个双键容易发生有机反应,可以成为药物设计的理想载体;另外,富勒烯化合物具有较强的光动力学杀伤特性,在光照条件下对DNA有选择性剪切作用。本实验利用富勒烯母体的载带活性,合成C_(60)载带CMNa体内活性结构甲硝唑(metronidazole)的全新化合物C_(60)-甲硝唑药物复合体,以期提高药物在肿瘤部位的浓度,有效增加药物与血管壁的接触时间和接触面积,有助于药物穿过血管壁,增加药物的血管外分布和药物作用的靶向性;通过光照与射线的序贯作用,增加DNA链断裂,提高该药物复合体的肿瘤细胞杀伤力,减轻放疗副作用。


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