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基于羊毛甾醇14α去甲基化酶的新型抗真菌化合物的设计、合成与三维定量构效关系研究

姚斌  
【摘要】:真菌感染是一种常见病、多发病。由于近年来临床上广谱抗生素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用及爱滋病的流行,导致人体抵抗力下降,真菌病尤其是深部真菌病发病率大幅度上升。同时由于抗真菌药物长期大量地使用,真菌的耐药性问题变得日益突出起来。因此,迫切需要开发出新一代广谱、低毒、高效的抗真菌药物。 羊毛甾醇14α去甲基化酶(CYP51)是真菌细胞膜生物合成过程中的一个关键酶,抑制该酶将阻断真菌细胞膜的生物合成而导致真菌细胞死亡,因此该酶是抗真菌药物设计的最重要的靶酶。 最经典的羊毛甾醇14α去甲基化酶抑制剂是氮唑类化合物,已研制开发出以氟康唑、伊曲康唑和酮康唑等为代表的一系列抗真菌药物。由于氮唑类药物对深浅部真菌感染均有效,体内代谢稳定,结构简单,便于生产等优点,已成为临床最主要的抗真菌药物,对新型氮唑类抗真菌药物的研究是目前的研究热点。 但是氮唑类药物具有严重的毒副作用,尤其是肝脏的毒性有时是致命的,使其临床应用受到很大的限制。如酮康唑具有严重的肝毒性而主要用于局部治疗,氟康唑具有抗菌谱窄对曲霉菌活性差的缺点,伊曲康唑不易通过血脑屏障,毒副作用发生率较高的缺点,并且临床耐药菌株也不断出现。氟康唑和伊曲康唑与其他抗真菌药物相比,毒副作用较小,但大剂量时还是能引起肝脏的损害。 目前研究表明:氮唑类药物的毒性与其结构特征和作用机理密切相关。氮唑类抗真菌药物通过氮唑环N-3或N-4与真菌CYP51的血红素铁原子配位结合而发挥抗真菌活性。但羊毛甾醇14α去甲基化酶属细胞色素P450酶系,也是唯一被发现普遍存在于高等植物、真菌和哺乳动物体内的P450酶。由于在人体中同样存在大量细胞色素P450酶系,氮唑类抗真菌药物亦可与人体细胞色素P450酶血红素铁原子配位结合,不可避免的产生毒性。存在着药效与毒性难以分离的问题,使其发展和应用受到极大的限制。 因此,氮唑类抗真菌药物的毒性与抗真菌活性都是由于该类药物的药效基团氮唑环与真菌羊毛甾醇14α去甲基化酶的血红素辅基Fe原子结合而产生。仅仅对氮唑类药物进行结构改造,不能从根本上解决其毒性问题,必须根据靶酶的


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