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缺血性脑损伤时的内质网应激及依达拉奉的脑保护作用

许春立  
【摘要】: 近年来,随着医学和分子生物学技术的迅猛发展,对缺血型脑损伤的病理生理过程的研究越来越深入,研究表明缺血性脑损伤后最具有临床治疗价值的是处于低灌注状态的半暗带,半暗带神经元的坏死以细胞凋亡为主。最近的研究发现,这种细胞凋亡与内质网应激(endoplasmic reticulum stress ER stress)有关,其是一种不同于经典的凋亡途径的新途径,分子伴侣葡萄糖调节蛋白78(glucose regulated protein, GRP78/Bip)表达增高是反应ER stress的最敏感的指标,胱冬酶-12(caspase-12)为鼠源性的内质网膜上的蛋白,它的特点是只被内质网诱导的凋亡所激活而不被其它非内质网因素所激活。在此基础上,本研究探讨了大鼠在缺血性脑损伤的急性期不同时间点的内质网应激现象以及利用依达拉奉的(Edaravone)进行干预,通过其抗内质网应激反应的作用来抑制ER stress途径的细胞凋亡。 本研究主要分两部分,在第一部分中,采用SD大鼠线栓法制备大脑中动脉的缺血模型,通过WESTEN-BLOTING法来检测脑组织GRP78及凋亡相关蛋白caspase-12在缺血急性期同时间点的动态变化,结果显示在大鼠脑缺血急性期存在GRP78表达的明显上调,凋亡相关蛋白caspase-12激活增加,而且是一个动态的过程,大约缺血后48小时达到高峰,以后表达开始下降,大约7天后恢复到正常水平;在第二部分中,为了进一步说明ER stress在缺血性脑损伤时的作用,应用脑保护剂edaravone干预缺血大鼠模型。通过longa的评分法和脑水肿含量测定观察edaravone改善大鼠神经功能缺损的情况,并再次检测GRP78和caspase-12的变化情况。结果显示edaravone可以改善大鼠的神经功能缺损症状,减轻脑水肿,显著降低大鼠脑组织缺血急性期的GRP78表达水平,使caspase-12激活减少。 综上所述,在大鼠脑缺血的急性期存在着ER stress现象,这是一个动态变化的过程,ER stress可以诱导半暗带神经元发生细胞凋亡,这是造成脑缺血急性期半暗带神经元损伤的机制之一;Edaravone对缺血性脑损伤的大鼠有保护作用,除抗自由基作用外,还可以抑制ER stress以及ER stress相关的细胞凋亡,特别是在损伤的急性期,从而起到脑保护作用。


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