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白介素-1β和γ-干扰素在升主动脉瘤和Ⅰ型胸主动脉夹层中的表达研究

张雷  
【摘要】: 胸主动脉瘤(Thoracic aortic aneurysm,TAA)和胸主动脉夹层(Thoracic aorticdissection,TAD)是血管外科常见的致死性疾病,病理改变主要为胸主动脉处形成瘤样扩张,因此又可统称为胸主动脉扩张性疾病。TAA和TAD的发病机制至今不明,胸主动脉管壁的薄弱被认为是和血流动力学异常同等重要的病因之一。然而,什么原因导致了管壁的薄弱及其具体作用机制尚不明确。不仅如此,由于发病机制不明,TAA和TAD的手术时机和手术方式的选择,目前的争议也较大。因此,对胸主动脉管壁的研究,不仅可以为TAD和TAA发病机制的阐明提供依据,更有助于手术方式和时机的选择,甚至可以为TAD和TAA的内科药物治疗提供可能的分子靶点。 研究目的:1)通过研究胸主动脉管壁的平滑肌细胞凋亡情况,基质金属蛋白酶-9(Matrixmetalloproteinsse-9,MMP-9)的表达,白介素1β(Interleukin-1β,IL-1β)和γ-干扰素(Interferon-γ,INF-γ)的表达和定位及其与临床相关参数的关系,来推测IL-1β和INF-γ在TAD和TAA形成过程中的可能作用;2)通过研究信号转导蛋白p38和JNK蛋白在TAD和TAA的表达和定位,初步探讨IL-1β和INF-γ在TAD和TAA中的可能信号转导方式,为IL-1β和INF-γ在TAD和TAA发病中的作用奠定理论基础。 研究方法:1)选取2005年2月-2007年3月间本院手术切除的11例TAD标本和10例TAA标本,另取7例非主动脉疾病的主动脉管壁为正常对照,TUNEL染色观察管壁平滑肌细胞凋亡情况,免疫组织化学染色观察胸主动脉中膜IL-1β、IFN-γ和MMP-9阳性细胞数和细胞定位,免疫蛋白印迹和实时定量PCR分析7例TAD标本和6例TAA标本中膜IL-1β和IFN-γ的蛋白和mRNA含量,将管壁平滑肌细胞凋亡情况,IL-1β、IFN-γ和MMP-9表达情况与临床相关参数(年龄、吸烟、高血压、白细胞、主动脉最大直径等)进行统计学分析,找出与IL-1β和IFN-γ表达可能相关的临床危险因素;2)对7例TAD标本和6例TAA标本管壁磷酸化p38和JNK蛋白进行免疫组织化学和免疫蛋白印迹分析,并与IL-1β和IFN-γ蛋白含量进行相关性分析,找出其与IL-1β和IFN-γ的可能关系,推测IL-1β和IFN-γ在细胞内的可能信号转导方式。 结果:1)IL-1β的蛋白含量在TAA和TAD组中表达较对照组为高(P<.0001),TAA组中表达较TAD组高(P=0.0002),主要分布于主动脉管壁平滑肌细胞和炎性细胞(T细胞和巨噬细胞)的细胞浆中;IFN-γ的蛋白含量在TAA组中表达较TAD和对照组为高(P<.0001和P=0.0002),主要分布于主动脉管壁炎性细胞的细胞浆中,TAD和对照组蛋白含量无明显差异(P=0.2335);TAA和TAD组中MMP-9的阳性细胞数和染色程度较对照组为高(P=0.0098和P=0.0023),主要分布于主动脉管壁平滑肌细胞和炎性细胞的细胞浆中。2)TAD组主动脉管壁炎性细胞中IL-1β和MMP-9的阳性细胞数和染色程度呈正相关:TAA组主动脉管壁炎性细胞中IFN-γ和MMP-9的阳性细胞数和染色程度呈正相关。3)TAD和TAA组细胞凋亡较对照组明显升高(P<.0001和P=0.0001),TAD组较TAA组明显升高(P<.0001);TAA组IFN-γ蛋白含量与动脉直径呈正相关(P=0.0012),TAD组IFN-γ蛋白含量与全身白细胞数和平滑肌细胞凋亡程度呈正相关(P=0.0025和P=0.0212),TAA组动脉壁炎性细胞中IFN-γ阳性细胞数和染色程度在高血压组中较非高血压组为高且有统计学差异(P=0.0333)。4)磷酸化的p38蛋白含量在TAD和TAA组中与IL-1β的表达量呈正相关(P=0.0362和P=0.0416),磷酸化的p38蛋白和JNK蛋白与IL-1β和IFN-γ的染色细胞分布基本一致。 结论:1)TAA中IL-1β和INF-γ高表达,INF-γ可能通过增加炎性细胞中MMP-9的表达和主动脉管壁基质降解起作用,进而导致主动脉的扩张,高血压可能对INF-γ的表达增加也有作用。2)TAD中IL-1β高表达,可能通过增加炎性细胞中MMP-9的表达和主动脉管壁基质降解起作用;IFN-γ在TAD中可能通过引起主动脉管壁平滑肌细胞凋亡和诱导全身炎症反应在TAD的发生发展中起一定作用。3)IL-1β和INF-γ可能通过p38和JNK信号转导通路发挥其生物学效应,两者在TAD和TAA发病中的具体作用机制尚待进一步研究。


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