超声内镜引导下放射性~（125）I粒子组织间植入联合化疗治疗中晚期胰腺癌：前瞻性随机对照研究

【摘要】： 研究背景 胰腺癌因其解剖学特点,临床上很难早期发现,绝大多数患者确诊时已属晚期、丧失了手术切除的机会。据世界范围的综合资料显示,胰腺癌的5年生存率仅为5%,是预后最差的恶性肿瘤之一。在西方国家,胰腺癌在所有癌症发病率中占3%,而死亡原因居第五位。诊断胰腺癌时,接近1/2病人存在转移,其中位生存期不超过6个月,接近1/3病人诊断时已属于局部进展期,其中位生存期仅为6-9个月。只有不足15%病人能够手术切除。因此积极探索胰腺癌非手术切除的治疗方法具有重要的临床意义。对大多数手术不能切除的局部晚期胰腺癌,目前主要的治疗方法有各种体内、体外放疗和以吉西他宾为主的化疗。通过化疗可减轻症状,提高生活质量和延长生存期。 自1997年始,在胰腺癌的治疗方面,吉西他宾(Gemcitabine,GEM)显示出了比5-Fu单药治疗更好的临床疗效,已成为胰腺癌的标准化疗药物。有报道,吉西他宾联合外放疗治疗胰腺癌其中位生存期明显延长。但是由于外照射治疗对胰腺周围组织的放射性损伤不易控制,限制了其应用。 放射性粒子组织间照射是一种新兴的恶性肿瘤治疗手段,它主要是应用计算机立体定位治疗计划系统(treatment plan system,TPS)设计方案,在现代影像设备引导下将放射性粒子按肿瘤大小、形态植入肿瘤内或受肿瘤浸润侵犯的组织中,通过微型放射源发出持续、短距离的放射线,使肿瘤组织遭受最大程度的杀伤,而正常组织不被损伤或仅有微小损伤,最终达到治疗目的。已有术中或CT引导下放射性粒子组织间种植治疗胰腺癌报道,但大都没有进行随机对照实验。 目的 随着近年来内镜超声检查术(Endoscopic ultrasonography,EUS)技术的普及和发展,治疗性内镜超声检查术越来越受到重视,从而使通过EUS在实体肿瘤内植入放射性粒子成为可能。鉴于EUS引导下的穿刺技术具有定位准确、创伤小、穿刺距离短等优点,且前期研究已经证实了EUS引导下粒子植入术在动物试验中的安全性,因此本研究拟采用EUS引导下的放射性~(125)I粒子植入术,进行前瞻性随机对照研究,比较~(125)I粒子联合吉西他宾化疗和单纯吉西他宾化疗治疗中晚期胰腺癌的效果,评价其疗效和安全性,从而探讨该新技术用于胰腺癌治疗的可行性及临床价值。 方法 41例不能手术切除的中晚期胰腺癌患者随机分为二组,治疗组为放射性~(125)I粒子植入联合吉西他宾化疗,对照组行吉西他宾全身静脉化疗。其中联合组21例,单纯化疗组20例。所有病例于首次粒子植入或化疗后进入随访。疗效评估主要指标包括临床受益疗效(clinical benefit response,CBR),客观肿瘤疗效(objective tumorresponse),安全性和生活质量评估。次要指标包括肿瘤标志物疗效、无进展生存期(Progression-free survival,PFS)、中位生存期和1年生存率等。 结果 两组患者入组治疗的初始因素是均衡的。~(125)I粒子联合组平均化疗疗程为1.8次(范围1-6次),总平均剂量为6g,对照组为2.4次(范围1-6次),总平均剂量为8g;放射性~(125)I粒子平均种植次数1.7次(1-4次),平均种植颗数26颗(10-50颗),平均总活度为17.2mci(7.0-35.4 mci)。~(125)I粒子联合组平均随访时间为5.5月(2-16月),对照组为5.2月(2-14月)。 (一)疗效评价 1.临床受益疗效:放射性~(125)I粒子联合吉西他宾治疗组的临床受益疗效为57.1%,单纯吉西他宾化疗组为25%,~(125)I粒子联合吉西他宾治疗组在临床受益疗效方面明显优于单纯吉西他宾化疗组(P=0.04)。~(125)I粒子治疗组疼痛缓解出现的平均时间为4天(n=12),吉西他宾化疗对照组为4周(n=5)。临床受益疗效持续的中位时间~(125)I粒子治疗组为21周,化疗组为15周。 2.~(125)I粒子治疗组达到完全缓解0例,部分缓解4例,疾病稳定9例,进展恶化8例,肿瘤治疗反应有效率为61.9%。GEM对照组达到完全缓解0例,部分缓解1例,疾病稳定4例,进展恶化15例,肿瘤治疗反应有效率为25%,~(125)I粒子治疗组在肿瘤控制率方面明显优于GEM化疗组(P=0.03)。 3.无进展生存期(PFS):~(125)I粒子治疗组PFS中位时间为4个月(95%CI,2.51±5.49),GEM治疗组为3个月(95%CI,1.90±4.11),两组PFS无统计学意义(P=0.16)。但达到CBR阳性改善的PFS时间较CBR阴性明显延长(P＜0.05)。 4.生存期(OS):~(125)I粒子组中位生存期为11个月((95%CI,1.84±20.17),其中7例死亡(33.71%),最长1例生存期达到16个月,目前超过8个月生存期有5例(23.61%)。GEM组中位生存期为6个月(95%CI,3.39±8.61),其中10例死亡(33.71%),最长1例生存期达到14个月,目前超过8个月生存期有3例(15%),两组生存期无统计学意义(P=0.65)。 5:CA19-9:~(125)I粒子治疗组有4例CA19-9术后4月下降50%以上,化疗组有1例患者CA19-9术后4月下降50%以上。 (二)安全性评价 根据NCI-CTC制定的化疗毒性分级标准和RTOG制定的肿瘤放疗毒性分级标准,两组毒性分析经CMH检验,无统计学差异。毒性分级2级以上占4.8%。放射性~(125)I粒子所有患者均未出现胰瘘、放射性肠炎、消化道穿孔、急性胰腺炎、感染等并发症。半数病例术后24h出现低热伴血中性粒细胞升高。5例病人出现粒子移位丢失,发生率为24%,粒子移位部位为肝脏及肠腔。未出现肝功能异常及腹泻表现。 结论 超声内镜引导下的放射性~(125)I粒子组织间放疗联合吉西他宾化疗治疗不能手术切除的胰腺癌,在临床受益疗效(CBR)及客观肿瘤疗效(RR)方面较单纯吉西他宾化疗有明显优势。~(125)I粒子治疗组在疼痛、KPS体力评分及体重方面有明显改善,其临床受益率为57.11%,GEM组为25%(P=0.04)。~(125)I粒子治疗组的肿瘤控制率为61.90%,GEM组为25%(P=0.03)。~(125)I粒子治疗组中位生存期为11个月,GEM组为6个月。~(125)I粒子治疗组PFS中位时间为4个月,GEM组PFS为3个月。以上结果均表明粒子植入联合化疗在本研究中取得了满意的近期疗效。 总结 本研究采用EUS引导下的放射性~(125)I粒子植入术,联合吉西他宾化疗对中晚期胰腺癌治疗进行了前瞻性随机对照研究,认为超声内镜引导下~(125)I粒子组织间植入治疗局部晚期胰腺癌这一新型介入技术,副作用小,并发症少,是安全可行的。该技术联合吉西他宾化疗治疗不能手术切除的胰腺癌,在缓解疼痛,肿瘤控制率及提高生活质量方面较同期单一吉西他宾化疗取得了更为满意的近期疗效。特别是在改善疼痛程度方面尤为明显,疼痛改善起效快,维持时间长。肿瘤进展时间及生存期方面也有一定程度的改善。 总之,晚期胰腺癌的姑息治疗是以缓解病情,提高生活质量和延长生存期为主要目的。本研究采用超声内镜引导下~(125)I粒子组织间植入联合化疗取得了很好的疗效。有望为中晚期胰腺癌患者提供一条新的治疗途径。