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新型气体信号分子硫化氢与子痫前期的相关研究

张纪  
【摘要】: 子痫前期是导致孕产妇及围生儿发病率和死亡率增高的主要原因之一,严重危害母婴健康。对于子痫前期的病因研究学说众多,但其确切发病原因尚不完全清楚。 目前公认的子痫前期的主要发病机理是血管内皮细胞激活、功能障碍和结构损伤。血管内皮细胞损伤所致血管活性物质的分泌失衡以及活性的改变,在子痫前期的发生发展过程中起着重要的作用。血管活性物质如一氧化氮、内皮素、前列腺素等均可以调节血管舒缩功能。它们在数量及活性上的改变,可以造成胎盘血管痉挛,并激活凝血系统,导致胎盘循环灌注不良,引发全身小动脉痉挛,这是子痫前期病理变化从胎盘局部向全身扩散的关键。 硫化氢(H_2S)是一种无色有臭鸡蛋味的气体,大量吸入会导致中毒。但是很多哺乳动物自身却能够合成H_2S。体内的H_2S主要通过含硫氨基酸的代谢产生,胱硫醚-β-合成酶(CBS)、胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)是两个能催化L半胱氨酸产生硫化氢的关键酶,前者主要存在于脑和神经系统,后者分布于心血管系统中。研究发现,H_2S能激活ATP敏感的钾离子(K_(ATP))通道,使血管平滑肌舒张,降低血压,而体内H_2S生成减少与自发性高血压的形成可能有密切关系。外源性给予H_2S还可有效保护心肌的缺血性损伤。由于能在体内产生,并具有多种生理功能,所以H_2S被认为是继NO和CO后的第三个气体信号分子。 既然H_2S有调节血平滑肌管扩张的积极作用。而同为气体信号分子的NO也与子痫前期的发病密切相关。并且有研究指出通过比较子痫前期患者和正常孕妇血浆中H_2S水平,发现前者明显低于后者。那么是否说明H_2S与子痫前期的发病存在关联呢?而在与子痫前期的发病密切相关的胎盘组织中,H_2S水平究竟有何种的变化呢?查阅国内外文献,尚未见相关报道。 为了研究气体信号分子H_2S与子痫前期的关系,本课题进行了以下研究:CBS和CSE 2种合成H_2S的关键酶在正常足月妊娠和子痫前期胎盘中的分布情况;H_2S/CSE或H_2S/CBS体系在子痫前期发病中的变化及意义:外源性H_2S对人脐动脉血管平滑肌舒张功能的调节。 方法 选择顺产或剖宫产分娩的产妇52例,其中子痫前期组26例,对照组26例。均在胎盘娩出后立即收集胎盘及脐动脉标本。 1、应用免疫组织化学方法检测正常足月妊娠和子痫前期胎盘组织中CSE、CBS的分布情况; 2、应用RealtimePCR方法检测正常足月妊娠和子痫前期胎盘组织中CBSmRNA的表达情况;应用敏感硫电极法测定正常足月妊娠和子痫前期胎盘组织中CBS的活性; 3、应用离体血管环张力实验测定外源性H_2S对人脐动脉血管平滑肌的舒张效应及相关机制。 结果 1、在正常足月妊娠及子痫前期胎盘合体滋养细胞的胞浆中均多见有CBS的阳性表达:未见有CSE的明显表达。 2、1)子痫前期组胎盘组织中CBS活性低于对照组,差异有显著性(P<0.01);2)子痫前期组胎盘组织中CBS活性与收缩压/舒张压呈负相关;3)RealtimePCR结果显示:与对照组相比,子痫前期组胎盘CBSmRNA表达水平下降,有统计学意义(P<0.01); 3、1)子痫前期组血管环对80mmol/L高钾溶液的收缩反应明显高于对照组(P<0.01);2)子痫前期组血管环对外源性H_2S的舒张反应低于对照组(P<0.01);3)应用K_(ATP)通道抑制剂格列苯脲干预后,外源性H_2S舒张血管环的效应下降(P<0.01);4)应用一氧化氮供体硝普钠后,外源性硫化氢舒张血管环的效应显著升高(P<0.01);5)应用一氧化氮合酶抑制剂L-NAME后,外源性硫化氢舒张血管环的效应下降(P<0.01)。 结论 1、胎盘中发现有合成H_2S关键酶CBS的分布,说明胎盘组织可以生成内源性硫化氢,并且可能在妊娠过程中发挥生理作用。 2、与对照组相比较,子痫前期组胎盘组织CBS的活性降低,并且与血压呈负相关趋势。CBS在基因水平的表达呈下降趋势。提示了由于CBS在活性和数量上的变化而导致的内源性H_2S水平的下降可能与子痫前期的发病存在关联。 3、子痫前期组与对照组的脐动脉血管环均对高钾溶液表现出收缩反应,对乙酰胆碱表现出舒张反应。但子痫前期组血管收缩张力高于对照组,而舒张百分比却低于对照组。在去除血管内皮后,血管对乙酰胆碱的舒张反应基本消失。提示子痫前期状态下的脐动脉对收缩血管性血管活性物质的反应性增高,对舒张血管性血管活性物质的反应性降低。外源性H_2S对于脐动脉有明显的舒张效应,ATP敏感性钾通道抑制剂格列苯脲会部分抑制其舒张效应,提示激活ATP敏感性钾通道可能是H_2S舒张脐动脉血管的机制之一。应用NO的供体硝普钠会增强H_2S对于脐动脉的舒张效应,应用一氧化氮合酶抑制剂L-NAME以及去除血管内皮会部分抑制其舒张效应,提示H_2S与一氧化氮之间可能存在有协同作用。


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