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肝癌中具有转移特性肿瘤干细胞的鉴定研究

邹奇飞  
【摘要】: 肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一,我国肝癌死亡率高居世界之首。虽然近半个世纪来肝癌的临床诊断和治疗取得了长足进步,但其远期疗效仍不满意,主要原因是术后肿瘤的复发和转移。肝癌根治性切除后其5年复发率高达61.5%。为此,肝癌转移复发的研究已引起广泛重视,成为目前肝癌防治工作中的重点。肝癌的转移是一个多环节,多阶段的过程。其过程包括:瘤细胞从原发灶脱落,降解基底膜,通过迁移进入血管、淋巴管,进而进入循环,瘤细胞黏着于远处毛细血管内皮细胞和暴露的基底膜,在远隔器官内侵袭、增殖,最终形成远处转移灶。通过对肝癌患者原发灶和转移灶的基因芯片研究发现,两者之间有着相似的基因表达,这提示我们,这部分引起转移的肿瘤细胞具有复制出和原发灶异质性相同的能力。 目前对恶性肿瘤的研究发现,肿瘤组织或者肿瘤转移灶中存在极少的且具有无限自我更新能力并可导致肿瘤发生的细胞-肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)。在对乳腺癌和胰腺癌的研究中发现,CSC是引起肿瘤转移的重要原因。肝癌中肿瘤干细胞的研究才刚刚起步,目前认为,肝癌干细胞的来源可能为肝干细胞或肝祖细胞,即卵圆细胞。最近,一些研究人员利用肿瘤干细胞表面标志物CD133,从肝癌组织及肝癌细胞系中分离出具有干细胞特性的亚群,为肝癌干细胞的存在找到了新的证据。这些肝癌组织中CD133+细胞,不仅在体外具有很强的增殖和克隆形成能力,还在免疫缺陷鼠的体内具有明显的成瘤优势;同时,CD133+细胞具有较高的干细胞相关基因如catenin、Oct-3/4、Bmi、SMO、Notch-1的表达;在体外适当条件下培养,CD133+细胞能分化为血管内皮样,骨骼肌样或心肌样细胞。 那么,CD133+肿瘤干细胞是不是导致肝癌转移的主要原因?是不是所有的CD133+肿瘤干细胞都可以引起肝癌转移呢?本实验研究CD133+肿瘤干细胞在肝癌转移中的作用。通过对肝癌组织的免疫组织学检查发现,肝癌中CD133的表达和肿瘤转移相关。在体外,CD133+肝癌细胞具有较强的增殖能力,但并未表现出明显的侵袭方面的优势。另外,我们发现,粘附分子CD44在有转移的肝癌组织和肿瘤侵袭边缘表达较高,而CD44+细胞具有较强的体外侵袭能力但并具有较强的增殖优势。结合上述两个分子,我们发现,肝癌中存在着CD133+CD44+的肿瘤细胞,并且其比例和肿瘤转移相关。并且,在体内只有CD133+CD44+肝癌细胞能引起肿瘤的肝内和肝外肺转移。综上,我们认为,肝癌中CD133+细胞具有肿瘤干细胞的特性,而其中一部分特殊的肿瘤干细胞群体,表达为CD133+CD44+,是引起肝癌转移的重要原因。这部分特殊的肿瘤干细胞群体可以作为临床抗肝癌复发和转移的新的靶点。全文分为三个部分。 第一部分,肝癌中,CD133+肿瘤干细胞具有较强增殖和成瘤能力,但是并未表现出明显的侵袭和转移方面的优势。首先,用免疫组化的方法检测肝癌组织中存在少量CD133+的细胞,然后用流式细胞方法从肝癌细胞系中分离出CD133+细胞,观察其体外克隆形成能力以及抗化疗药物能力,并通过RNAi干扰证实,CD133具有一定的功能,并非是一个单纯的表面标志物。但在体外侵袭迁移实验中,CD133+细胞并未表现出这方面的优势,因此推断,CD133在肿瘤转移成瘤中起着一定作用,但并不代表肿瘤细胞侵袭方面的能力,可能还需要另外一个信号通路来协助肿瘤干细胞的向外侵袭和转移。 第二部分,CD44在肝癌细胞的侵袭中起着重要作用。同样,这部分首先用组化的方法检测肝癌组织中CD44的表达,发现其主要在肿瘤侵袭边缘表达,并且和癌栓及肝内转移相关。肝癌细胞系中,CD44+细胞具有明显的体外侵袭优势,但体外克隆形成能力和CD44-组比较无明显差别。提示CD44的表达利于肿瘤的侵袭。 第三部分,CD133+CD44+肿瘤细胞是肝癌侵袭和转移的主要来源。无论是免疫组化还是流式细胞技术,都检测到肝癌组织中存在着CD133+CD44+的肿瘤细胞,并且和肝癌癌栓形成及肿瘤分期相关。从肝癌细胞系中分离出的CD133+CD44+细胞,在裸鼠体内实验中较其他组分表现出更强的肝内和肝外转移能力,从而证明这部分细胞是负责肝癌侵袭和转移的重要因素。 全文结论:肝癌组织中,CD133可以作为肿瘤干细胞标志物,在肝癌的成瘤、增殖及抗凋亡方面起着重要作用;CD44则是肝癌侵袭能力的标志,其表达有助于肝癌细胞向外侵袭和转移。而肝癌的肝内及肝外转移则需要上述两个信号通路的同时激活,即CD44的表达利于肿瘤细胞的向外运动和侵袭,CD133的表达则利于肿瘤细胞在肝内外的增殖和生长。


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