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五酯胶囊的药代动力学及与他克莫司相互作用研究

位华  
【摘要】: 中药在我国及其他亚洲国家历史悠久,已经被证明对慢性病具有肯定的治疗优势,具有不良反应少、毒性低等特点,在欧美国家逐步受到重视。近年来,随着全球“回归自然”呼声的提高,中药应用大幅增加。而且多是与化学合成药物同时使用,尤其是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和癌症患者为改善精神和生理状况服用各种中药的比例更高。以往大多数人认为中药来源于天然植物,安全无毒,也不会像化学药一样易发生药物间相互作用。事实上,中药含有多种生物活性成分,其化学组成与常用化学药类似,可通过协同或者拮抗作用共同发挥生理调节作用,也存在与多种类型的药物发生相互作用的可能。以往人们多重视化学合成药物之间的相互作用,最近有关中药和化学药相互作用而降低疗效和导致毒副反应的报道日益增多,已引起了医药界的广泛关注。 本课题以临床常用免疫抑制剂他克莫司及纯天然保肝药南五味子为主要研究对象,以HPLC、LC-MS/MS联用技术为主要监测手段,在对中药南五味子药材质量控制研究和他克莫司及五酯胶囊体内定性定量分析方法建立的基础上,深入探讨两者合并用药后体内代谢动力学特征和体外相互作用机制,具体内容包括: 1、本文以南五味子中的主要活性成分木脂素为研究对象,采用反相HPLC梯度洗脱法对南五味子药材中8种主要木脂素成分进行了多成分含量测定分析,同时运用LC-MS/MS技术对各特征成分进行了鉴别确证。并将检测方法运用到不同产地15批南五味子药材及13批制剂五酯胶囊中,方法学考察良好。同时建立15批不同产地南五味子药材及五酯胶囊的HPLC指纹图谱,该方法将多成分含量测定与指纹图谱结合可操作性强,重现性好,为更好地控制南五味子药材质量提供了科学依据,并为体内药代动力学研究提供质量稳定可靠的供试样品。 2、本文采用LC-MS/MS技术首次建立了五酯胶囊中5种主要活性成分在大鼠血浆中的定量分析方法,即五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子酚及五味子甲素。采用液-液萃取为血浆样品前处理条件,以联苯双酯为内标,色谱分析采用Agilent Zorbax SB-C18 (3.5μm,50x2.1 mm, I.D.),流动相为乙睛-甲醇-0.1%甲酸水(7:2:1,V/V/V)内含0.1%甲酸水溶液,流速0.3mL/min,柱温35℃。运用Agilent G6410A型串联质谱的多反应监测(MRM)模式正离子检测,并进行了系统的方法学评价。结果显示,在各自的生物样品浓度范围内,均呈良好线性,r0.99;其各成分的线性范围分别为:0.50-200ng/mL,0.50-50.0ng/mL,0.50-200ng/mL, 0.50-50.Ong/mL和0.50-50.0ng/mL,最低定量限分别为:0.5 ng/mL,日内、日间精密度均小于15%,提取回收率均大于86%,该方法操作简单,选择性好,灵敏度高,成功用于五酯胶囊大鼠血浆的动力学研究。同时建立了灵敏度高、专属性强、简便、准确的LC-MS/MS方法同时测定人体血浆中的五酯胶囊中5种木脂素成分浓度,并研究五酯胶囊在中国健康人体内的药代动力学特征,为临床合理用药提供参考依据。 3、本文建立了他克莫司在大鼠血浆中的定量分析方法,方法学考察均符合要求,并成功用于他克莫司与五酯胶囊合并用药后药代动力学的相互作用研究。结果显示,他克莫司单独使用,其药代动力学参数为:Tmax为0.38±0.21h;Cmax为18.87±10.29ng/mL;AUCO→t为40.98±37.07ng h/mL;单次服用五酯胶囊后同时给药他克莫司,大鼠全血中他克莫司药代动力学参数显示:Tmax为1.54±0.15h;Cmax为59.42±30.32ng/mL;AUCO→t为239.71±28.86ng h/mL,其达峰时间及达峰浓度与单独服用他克莫司时均提高了近5倍;连续12天多次给药五酯胶囊,在第12天同时给药五酯胶囊及他克莫司,其他克莫司药代动力学参数显示:Tmax为0.32±0.09h;Cmax为43.16±10.61 ng/mL;AUCO→t为89.21±26.39 ng h/mL。其各代谢参数与空白组相比有所提高或延长,但与单次同服五酯胶囊及他克莫司相比,他克莫司的各药代参数有所下降,这一结果暗示五酯胶囊在体内不同用量与时间上对他克莫司药效上可能存在不同程度的协同或抑制,其作用机理可能更为复杂,当协同强于抑制时,表现为协同作用。但就单次给药五酯胶囊对他克莫司药代动力学产生显著的协同作用是肯定的。在此基础上,实验采取随机分组大鼠灌胃不同剂量五酯胶囊5min后,灌胃他克莫司(1.2mg/kg),通过对各成分在大鼠血样中测定所得的血药浓度求算出各成分药代动力学参数。结果显示,他克莫司达峰浓度(Cmax)呈五酯胶囊剂量依赖性变化;他克莫司曲线下面积(AUC)随五酯胶囊剂量的递增也逐渐增大,直至五酯胶囊灌胃剂量为450mg/kg时,他克莫司曲线下面积(AUC)上升为最大值825.34 ng h/mL,随后呈降低趋势,出现这一平台期可能与给药剂量增大,胃中药量过多难以及时吸收有关。 4、本文采用Caco-2细胞模型为工具,在细胞水平上考察了五酯胶囊及其活性成分对他克莫司吸收的影响,试图阐明五酯胶囊及其活性成分影响他克莫司吸收过程的作用机制。结果显示,五味子醇乙、五味子甲素、五味子酯甲及五酯胶囊溶液可明显抑制他克莫司的吸收外排作用,且五味子甲素的这种抑制作用最强。Caco-2细胞转运实验证明了五酯胶囊可通过抑制P-gp对他克莫司的外排作用而使他克莫司口服生物利用度增加。 5、本文采用人肝微粒体体外孵育实验,系统考察了五酯胶囊及其活性成分对CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6这5种酶活性是否产生作用,从而影响他克莫司在肝微粒体的代谢。结果显示,五酯胶囊及五味子中8种主要活性成分对5个酶均有不同程度的抑制作用,其中主要成分对CYP3A4及CYP2C19抑制作用较强,以五酯胶囊及其主要成分酯甲和甲素作用最为明显。实验进一步证实了五酯胶囊是通过抑制CYP450酶系从而抑制他克莫司的代谢使其生物利用度升高。


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