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视黄醇结合蛋白4与代谢综合征的相关性研究

王湘芸  
【摘要】: 目的:观察脂肪因子视黄醇结合蛋白4 (Retinol-binding protein-4, RBP4)与代谢综合征的关系,探讨它对胰岛素抵抗、肥胖以及糖、脂代谢等方面的作用,对代谢综合征的并发症如冠心病、糖尿病等疾病的影响,以及他汀类药物对RBP4表达水平的调控作用。 方法:ELISA试剂盒测定血清RBP4在单纯冠心病和冠心病合并2型糖尿病患者中的变化,观察RBP4与体脂、糖、脂代谢及肝功能的关系。建立代谢综合征大鼠模型,ELISA法比较两组血清RBP4水平、IL-6和MDA, Western-blot方法观察肝脏、附睾脂肪和心肌组织中RBP4的含量变化,RT-PCR方法检测RBP4、脂联素和PPAR-y mRNA在各个组织的表达变化。体外诱导3T3-L1小鼠前脂肪细胞为脂肪细胞后,Western-blot方法观察不同浓度和不同时间他汀类药物辛伐他汀对细胞RBP4表达水平的调控作用,RT-PCR方法检查不同组的辛伐他汀对于RBP4、脂联素和PPAR-γmRNA的表达变化。 结果:冠心病合并2型糖尿病患者血清RBP4升高显著,单纯冠心病患者血清RBP4无明显升高,腰围、TG和年龄是RBP4的独立相关因素。代谢综合征大鼠的肝脏、附睾脂肪和心肌组织RBP4含量均升高显著,血清RBP4、IL-6和MDA升高显著,RBP4mRNA在肝脏、脂肪和心脏组织中均升高,脂联素mRNA下降,PPAR-γmRNA升高。辛伐他汀可以显著降低3T3-L1诱导的成熟脂肪细胞分泌RBP4。 结论:RBP4与冠心病可能无显著相关,与冠心病合并2型糖尿病相关,与血糖、血脂、血压以及胰岛素抵抗有关指标有着不同程度的相关,提示RBP4可能是提示代谢综合征的一项血清学标志物。代谢综合征中RBP4与脂联素表达相反。辛伐他汀可以显著降低小鼠脂肪细胞RBP4的表达,可能与PPAR-γ有关。 近年来,代谢综合征的发病率呈逐年上升趋势,其并发症的严重性日益升高,对代谢综合征发病机制的研究也越来越受到人们的重视。2005年Yang博士等人发现了视黄醇(维生素A)结合蛋白4,不仅是转运维生素A的运载蛋白,还是一种与胰岛素抵抗密切相关的脂肪因子,而胰岛素抵抗目前来说是代谢综合征发病机制的核心因素。动物试验中发现RBP4在大鼠肝脏、附睾脂肪、肾脏,心肌和骨骼肌都有表达,在临床试验中发现血清RBP4水平与糖、脂代谢,非酒精性肝硬化等疾病都有关系,但其中具体机制仍然未明确。本次研究以临床试验,动物模型和体外细胞试验三个部分,分布阐述RBP4与代谢综合征的相关性研究。 第一部分冠心病患者以及冠心病合并2型糖尿病患者血清视黄醇结合蛋白4水平的临床研究 目的:Yang等发现了一种参与胰岛素抵抗发生的脂肪因子—视黄醇结合蛋白4(RBP4)。临床试验证实,在肥胖和2型糖尿病患者中血清RBP4升高明显。RBP4主要由肝脏合成和分泌,在人体内,肝脏、脂肪细胞表达较多,在心脏组织、骨骼肌中表达量较低。RBP4与心肌细胞的相关作用尚未明确,它在人体内的病理生理意义仍需进一步的研究。本研究主要通过临床研究探讨: 1、血清RBP4在非冠心病,单纯冠心病冠心病患者以及冠心病合并2型糖尿病患者的变化; 2、血清RBP4与体脂、糖、脂代谢及肝功能的关系。 对象与方法:我们入选2009年8月至2010年1月在本院经冠脉造影检查后年龄在40-80岁之间共120例病人,分组如下:非冠心病组(NS)30例,单纯冠心病(CHD)(n=45),冠心病合并糖尿病患者(CHD+DM) (n=45)。测定受试者的体重指数(BMI)、腰臀比(WHR)、空腹状态下血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、谷草转氨酶()、谷丙转氨酶(ALT)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和RBP4。 结果:1、校正年龄后,男性的血清RBP4显著高于女性[(7.19±0.48 vs.6.56±0.50)ug/L,P0.05]。校正年龄、性别后,血清RBP4水平比较:CHD+DM组的血清RBP4水平显著高于CHD组和NC组[(9.39±0.92)ug/L vs.(7.493±0.61,6.67±0.93)ug/L,均P0.05]。CHD和NC组间的血清RBP4差异无显著性[(7.493±0.62 vs 6.7±0.93)ug/L,P0.05]; 2、单因素回归分析见到,血清RBP4与BMI、TG和WHR呈显著正相关,未见到RBP4与ALT和AST有显著相关。多元逐步回归分析见到,WHR, TG和年龄是血清RBP4的独立相关因素。 小结:1、冠心病合并2型糖尿病患者的血清RBP4显著升高,单纯冠心病患者血清RBP4未见明显升高; 2、血清RBP4与WHR,TG,年龄呈正相关; 3、RBP4与血糖、血压、血脂以及中心型肥胖等与胰岛素抵抗有关指标有着不同程度的相关,表明RBP4是提示代谢综合征的一项血清学标志物; 4、冠心病合并2型糖尿病患者的ALT和AST都较高,其肝脏可能存在不同程度脂质沉积,但我们未发现这组人群的血清RBP4变化与ALT和AST有显著相关。 第二部分视黄醇结合蛋白4在代谢综合征大鼠各组织中的表达以及血清RBP4与其他细胞因子的关系 目的:RBP4在肝脏、脂肪和心肌等多种组织均有合成和分泌。本研究通过高盐高脂饲养状态下形成的代谢综合征大鼠模型,阐明RBP4在中各组织的表达水平,并研究大鼠血清RBP4与炎症因子IL-6以及氧化应激指标丙二醛的关系,进一步阐明RBP4与代谢综合征的关系。 材料与方法:7周龄雄性健康SD大鼠25只,体重(250±20)g。普通饲料喂养1周后随机分成2组:对照组12只继续普通饲料喂养,模型组13只给予高脂高盐饲料;每月测量体重、血压、心率、空腹血糖、空腹胰岛素,每2月测血脂,32周行有创血压和心率检查,高胰岛素-正常血糖钳夹试验和葡萄糖耐量试验。在32周时,以2%戊巴比妥钠45mg/kg腹腔注射麻醉,测量鼻到肛门的长度为体长,并计算Lee's肥胖指数,开腹后迅速摘取心脏组织,肝脏组织,附睾脂肪组织制成冰冻切片,应用RT-PCR,Western-blot和免疫组化的方法测定和比较各组织中RBP4的表达。利用ELISE法测定大鼠血清中RBP4,IL-6,丙二醛的浓度。 结果:1、MS组大鼠糖耐量和胰岛素耐量受损,血脂紊乱,空腹血糖和胰岛素升高,脂体比增加,肝脏出现了脂质沉积。MS组的大鼠血清RBP4水平显著高于NC组[(1.74±0.13 vs 0.96±0.38)ug/L,P0.05]; 2、MS组大鼠RBP4RBP4mRNA在各组织表达强度与NC组相比,肝脏、附睾脂肪、心脏明显升高,有显著差异性; 3、MS组大鼠IL-6和-IMDA结果与NC组相比明显升高,IL-6[(0.71±0.07vs0.48±0.03)ng/L,P0.05],MDA[(5.37±2.95Vs 0.77±0.30)nmol/mgprot,P0.01],有显著差异。 小结:1、MS大鼠血清RBP4显著高于NC组; 2、MS大鼠肝脏组织、附睾脂肪组织的RBP4mRNA显著高于NC组,心肌组织的RBP4mRNA与NC组相比无明显差异。MS大鼠肝脏组织、脂肪组织的脂联素mRNA显著低于NC组,心脏脂联素mRNA与NC组无明显差异; 3、代谢综合征大鼠血清炎症因子和氧化应激产物升高明显。 第三部分辛伐他汀对3T3-L1诱导的脂肪细胞视黄醇结合蛋白4表达的影响 目的:本实验尝试在细胞水平上研究以辛伐他汀为代表的他汀类药物对于3T3-L1诱导的脂肪细胞中视黄醇结合蛋白4表达是否有调控作用,以进一步研究他汀类药物在代谢综合征中的重要作用。 材料与方法:培养3T3-L1小鼠前脂肪细胞诱导8-12天后为成熟的脂肪细胞,后加入辛伐他汀干预。分对照组、辛伐他汀0.1uM24小时、1uM24小时、0.1uM48小时、1uM48小时五组。应用RT-PCR,Western-blot的方法测定和比较各组RBP4的表达,用ELISE法测定各组中IL-6,丙二醛的浓度。 结果:1、随着辛伐他汀时间和浓度增加,各组RBP4mRNA分别为下降,脂联素mRNA分别为升高,PPARγmRNA分别升高,各组间均有显著差异; 2、辛伐他汀抑制各组间RBP4表达,随着时间和浓度增加,抑制作用越明显,各组间均有显著差异; 3、各组随辛伐他汀的浓度和时间的增加,IL-6下降明显,各组间(35.08±2.30,30.85±2.82,25.72±5.64,21.59±4.71,21.37±3.89)ng/L,各组间均有显著差异,P0.05。MDA下降明显,各组间(0.39±0.01,0.29±0.01,0.26±0.02,0.24±0.02,0.21±0.01)nmol/mgpro,各组间均有显著差异,P0.05。 小结:1、辛伐他汀对于小鼠脂肪细胞RBP4有抑制作用,随时间和浓度增加而抑制作用明显; 2、辛伐他汀对于脂肪细胞中炎性因子IL-6和氧化应激指标MDA有明显抑制作用。 结论:1、RBP4与冠心病可能无显著相关性,但与血糖、血脂、血压等与胰岛素抵抗有关指标有着不同程度的相关,提示RBP4可能是提示代谢综合征的一项血清学标志物; 2、RBP4在代谢综合征大鼠模型中肝脏,附睾脂肪和心脏均表达增强; 3、辛伐他汀有抗炎,抗氧化应激的作用,同时能抑制脂肪细胞RBP4的表达,它在降脂作用以外还可能有抗胰岛素抵抗的积极作用。


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