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氢水和高压氧预处理对肠缺血再灌注损伤保护作用的研究

陈涵  
【摘要】: 研究背景 肠缺血再灌注损伤常见于腹主动脉瘤手术、小肠移植、心肺分流术、肠绞窄、新生儿坏死性小肠结肠炎等情况,亦发生于感染性休克和低血容量性休克。肠缺血再灌注损伤不仅会影响肠道的吸收功能,更会引起肠粘膜屏障功能损伤,导致肠内细菌和毒素移位到体循环,引起网状内皮系统发生系列反应,进而导致大量相关介质及细胞因子的释放,甚至诱发全身炎症反应综合征(Systemic inflammatory response syndrome,SIRS)和多器官功能衰竭(Multiple organ failure,MOF),因此小肠被称为“创伤后多脏器功能衰竭的起源”或“二次打击的起源”。活性氧自由基的产生是小肠缺血再灌注损伤的一个重要机制。再灌注时产生过量的氧自由基,氧自由基的作用靶点主要是脂质、蛋白质、核酸等生物大分子。细胞膜、线粒体膜等膜性结构富含不饱和脂肪酸,特别易于遭受氧自由基攻击,导致脂质过氧化,损伤生物膜,引起细胞坏死或凋亡。 氢被认为是一种新型的抗氧化剂,具有选择性抗氧化作用。氢在疾病防治领域的应用基础研究近几年方兴未艾,在脑、心肌、肝脏缺血、糖尿病、肠移植损伤、慢性肝炎、动脉粥样硬化等许多疾病和损伤中都发挥重要作用。近期有研究报道,动物呼吸2%的氢就可以有效清除自由基,显著改善脑缺血再灌注损伤,并采用化学反应、细胞学手段证明,氢溶解在液体中可以选择性中和羟自由基和亚硝酸阴离子,而后两者是氧化损伤的重要介质,体内缺乏其代谢途径。 高压氧被广泛用于治疗一氧化碳中毒、减压病、动脉气体栓塞,并作为辅助治疗手段治疗各种氧供障碍的疾病。高压氧预处理较多用于对脑、脊髓、肝脏和心肌的缺血耐受研究,结果表明可明显减轻脑、脊髓、肝脏和心肌的缺血再灌注损伤。高压氧预处理能激发机体内源性保护机制,从而减轻其后所受到的组织缺血、创伤等因素引起的组织损伤,起到较好的预防作用,在临床应用中比较有价值。目前,高压氧预处理对肠缺血再灌注损伤的效应尚未明确。 目标 1.通过构建肠缺血再灌注模型,观察氢水治疗肠缺血再灌注损伤的有效性,并进行初步的机制探讨。 2.研究高压氧预处理对小肠缺血再灌注损伤的影响,并探讨介导其效应的机制。 方法 1.采用肠系膜上动脉无创性暂时阻断45min,之后恢复肠系膜血流再灌注60min的方法构建大鼠肠缺血再灌注损伤模型。 2.再灌注60min后,快速剪取0.5cm长空肠环,洗去内容物,置入离体组织灌流浴槽用于肠张力测定。 3.取大鼠远端空肠制备肠组织匀浆样本,测定样本丙二醛含量和髓过氧化物酶活性。 4.血清细胞因子水平检测采用双抗体夹心ELISA法。 5.TUNEL法测定肠上皮细胞的凋亡情况。 6.免疫组化检测肠上皮细胞PCNA的表达和分布。 结果 1.第一部分:与缺血再灌注组和缺血再灌注+生理盐水组对比,氢水组大鼠肠管对KCl的反应性显著升高(P0.01),提示再灌注前30min经尾静脉注射氢水(6 ml/kg)能显著改善缺血再灌注诱导的肠收缩功能下降。与假手术组对比,缺血再灌注组和缺血再灌注+生理盐水组大鼠肠组织MDA含量、MPO活性、血清TNF-α和IL-6水平显著增加(P0.05),而氢水治疗能明显降低大鼠肠组织MDA含量、MPO活性、血清TNF-α和IL-6水平(P0.05)。氢水组大鼠肠隐窝PCNA阳性表达细胞数显著高于缺血再灌注组和缺血再灌注+生理盐水组水平(P0.01),显示再灌注前30min经尾静脉注射氢水(6 ml/kg)能显著促进肠隐窝上皮细胞的增殖。假手术组大鼠肠上皮凋亡细胞很少。与假手术组对比,缺血再灌注组和缺血再灌注+生理盐水组大鼠肠上皮TUNEL阳性细胞数显著增多(P0.01)。而氢水组大鼠肠上皮TUNEL阳性细胞数则明显低于缺血再灌注组和缺血再灌注+生理盐水组水平(P0.01),显示再灌注前30min经尾静脉注射氢水(6 ml/kg)能显著抑制缺血再灌注损伤诱导的肠上皮细胞凋亡。 2.第二部分:与缺血再灌注组对比,高压氧预处理组大鼠肠管对KCl的反应性显著升高(P0.01),提示高压氧预处理能显著改善缺血再灌注诱导的肠收缩功能下降。与假手术组对比,缺血再灌注组大鼠肠组织MDA含量和MPO活性显著增高(P0.05),而高压氧预处理能明显降低大鼠肠组织MDA含量和MPO活性(P0.05)。假手术组大鼠肠上皮凋亡细胞很少。与假手术组对比,缺血再灌注组大鼠肠上皮TUNEL阳性细胞数显著增多(P0.01)。而高压氧预处理组大鼠肠上皮TUNEL阳性细胞数则明显低于缺血再灌注组水平(P0.01),显示高压氧预处理能显著抑制缺血再灌注损伤诱导的肠上皮细胞凋亡。 结论 1.氢水对肠缺血再灌注损伤有明显的保护作用,其机制可能是抑制肠缺血再灌注诱导的氧化应激损伤、炎症反应和肠上皮细胞凋亡,促进肠上皮细胞增殖。 2.高压氧预处理可能通过其抗氧化、抗炎、抗凋亡效应从而减轻大鼠肠缺血再灌注损伤。


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