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肝内胆管细胞癌危险因素及其发病机制研究

周华邦  
【摘要】: 第一部分 肝内胆管细胞癌危险因素分析 研究背景和目的 肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)是来源于肝内胆管上皮细胞的高度恶性肿瘤,尽管发病率非常低,但最近文献报道,不少地区发病率呈上升趋势。ICC病因仍然不清楚,且各地危险因素分布也存在明显差异。本文集中分析东方肝胆外科医院317例ICC病因学背景,旨在揭示国内人口ICC发生可能的危险因素,将为ICC的防治提供重要的理论基础。 方法 对317例ICC患者(病例组)和634例无癌症的体检者(对照组)按照年龄、性别、居住地进行1:2配比的病例对照研究,首先用单因素条件Logistic分析方法筛选出有统计学意义的可疑危险因素,再用多因素条件Logistic回归进行数据分析。 结果 单因素分析显示血清HBsAg (hepatitis B surface antigen,乙肝表面抗原)阳性、乙肝相关性肝硬化、酒精性肝硬化、其它原因肝硬化、肝内胆管结石、胆总管结石以及肝血吸虫病7个因素在病例组与对照组之间有统计学意义(P0.05)。多因素分析证实去除了年龄、性别、居住地的影响后,血清HBsAg阳性、乙肝相关性肝硬化、酒精性肝硬化、其它原因肝硬化、肝内胆管结石以及肝血吸虫病仍与ICC显著相关,其OR值(95%CI)分别为10.265(6.676-15.783)、13.101(5.265-32.604)、18.242(3.580-92.958)、18.435(1.930-176.082)、15.102(4.607-49.499)和11.820(3.522-39.668)。胆总管结石在单因素分析中有统计学意义,但在多因素分析中P值未达到统计学水平(p0.05)。肝囊肿、胆囊结石、肝血管瘤、脂肪性肝炎、糖尿病、吸烟、饮酒在病例组与对照组之间无统计学差异(P0.05)。 结论 HBV (hepatitis B virus,乙型肝炎病毒)感染、肝硬化尤其是乙肝相关性肝硬化、肝内胆管结石病以及肝血吸虫病可能是国内人口ICC发病的危险因素。其中,值得关注的是,国内的ICC患者,HBV感染率明显高于目前文献报道的其他国家,HBV感染及其造成的肝硬化可能是国内人口ICC发生最重要的危险因素。 第二部分 HBV相关性肝内胆管细胞癌与肝细胞癌可能拥有共同的致癌机制研究 研究背景和目的 最近国内外研究表明HBV (hepatitis B virus)感染可能是ICC (intrahepatic cholangiocarcinoma)发病的危险因素,我们前期的研究结果同样证实HBV感染可能是国内人口ICC发病最主要的危险因素,但HBV引起ICC发病机制仍然不清除。本研究回顾性分析了HBV相关性ICC的临床病理学资料以及HBV相关性ICC与HBV相关性HCC (hepatocellular carcinoma)在年龄、性别上分布特征,初步探讨HBV相关性ICC发病机制。 方法 采用回顾性调查研究,317例来自东方肝胆外科医院2003至2006年行手术治疗的ICC患者被纳入研究。分为血清HBsAg (hepatits B surface antigen,乙型肝炎表面抗原)阳性组(groupⅠ, n=154)和血清HBsAg阴性组(groupⅡ, n=163)。两组临床病理学特征被比较。并随机选取1140例同时期入院的HBV相关性HCC患者(groupⅢ),比较3组患者的年龄、性别分布模式。 结果 同血清HBsAg阴性的ICC患者相比,血清HBsA阳性的ICC患者是更加年轻;男性发病率高于女性;转氨酶异常率高;AFP (alpha-fetoprotein,甲肽蛋白)、组织学肝炎以及肝硬化阳性率高;病灶多见于右叶;肿瘤分化程度差,肿瘤包膜形成和微血管侵犯更为常见:但CA19-9 (carbohydrate antigen 19-9,糖链抗原19-9)水平与淋巴结转移率低。血清HBsA阳性的ICC组与血清HBsAg阴性的ICC组年龄、性别分布模式明显不同,但血清HBsA阳性的ICC组与HBV相关性HCC组年龄、性别分布模式基本一致。 结论 HBV相关性ICC在临床病理学特征方面与HBV相关性HCC拥有许多一致性,这结果暗示HBV相关性ICC与HBV相关性HCC可能拥有一个共同的致癌机制——通过长期炎症的致癌机制。 第三部分 慢性乙型肝炎病毒感染与肝内胆管细胞癌预后关系研究 研究背景与目的 慢性HBV(hepatitis B virus,乙型肝炎病毒)感染是ICC (intrahepatic cholangiocarcinoma,肝内胆管细胞癌)发生的可能危险因素之一。然而,HBV感染对ICC患者预后的影响目前尚无文献报道,本研究旨在分析HBV感染对ICC患者生存的影响。 方法 回顾性分析了155例根治性切除(R0或R1)的ICC患者临床病理学以及生存资料,根据HBV感染状况将其分为两组【HBV感染定义为血清或组织中HBsAg (Hepatitis B surface antigen,乙肝表面抗原)阳性】,即HBsAg阳性ICC组(GroupⅠ)与HBsAg阴性ICC组(GroupⅡ)。采用Kaplan-Meier法进行单因素生存分析,用Cox回归模型进行多因素分析。 结果 根治切除术后ICC患者1年、3年的总生存率分别为60.6%、32.1%,多因素分析结果显示无HBV感染(hazard ratio:4.075)、肝内胆管结石(hazard ratio:4.254)、子灶(hazard ratio:9.418)、淋巴结转移(hazard ratio:7.078)是ICC预后不良因素。1年、3年无瘤生存率分别为31.1%、20.3%,中位无瘤生存期为5.0个月,Cox回归模型证实无瘤生存与肿瘤病灶数目(95.0%CI:1.194-3.863,P=0.011)、子灶(95.0%CI:1.106-2.745,P=0.017)以及血管侵犯(95.0%CI:1.072-2.812,P=0.025)密切相关。判断GroupⅠ和GroupⅡ组中ICC患者预后因素并非完全相同。在GroupⅠ组中,单变量分析结果显示ALP119U/L(P=0.001)、子灶(P=0.001)、肿瘤直径≥5cm(P=0.049)、淋巴结转移(P0.001)以及血管侵犯(P=0.007)与患者恶性生存显著相关;但在GroupⅡ中,r-GT64U/L(P=0.001)、CA19-937U/mL (P=0.001)、肝内胆管结石(P=0.013)、子灶(P=0.003)、淋巴结转移(P=0.015)、肝外转移(P0.001)与患者恶性生存显著相关。多变量分析证实ALP119U/L(hazard ratio:4.800),子灶(hazard ratio:12.066),淋巴结转移(hazard ratio:7.887),血管侵犯(hazard ratio:4.167)是Group I组中ICC患者生存不良因素;但在后者,与ICC恶性生存密切相关的因素为r-GT64U/L (hazard ratio:4.157),子灶(hazard ratio:5.965)以及肿瘤低分化(hazard ratio:5.844)。 结论 HBV感染是一项对判断ICCI临床病理学特征、肿瘤侵袭性行为以及患者生存结果有意义的临床指标。由于HBsAg阳性ICC拥有与HBsAg阴性ICC不同的临床病理学特征、判断预后因素以及术后生存结果,建议对国内人口ICC行病因学分类,即分为HBV相关性ICC与其他ICC。 第四部分 年轻患者肝内胆管细胞癌病因及临床病理学特征研究研究背景和目的 肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)如同肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC),主要见于年老患者(40岁),但也有一些年轻ICC患者被诊断,其病因与临床病理学特征至今未见文献报道。本研究分析了年轻ICC患者危险因素及其临床病理学特征,为明确年轻患者ICC病因、发病机制以及防治提供理论基础。 方法 采用回顾性调查研究,317例来自东方肝胆外科医院的ICC患者被纳入研究,其中年龄≤40岁患者有40例(12.61%)。我们比较了年龄≤40岁ICC患者(groupⅠ)与年龄40岁ICC患者(groupⅡ)两组之间危险因素分布以及临床病理学特征。 结果 与groupⅡ比较,groupⅠ有如下明显的特征:肝内胆管结石发病率低(P0.001),血清乙肝表面抗原(HBsAg, hepatitis B surface antigen)阳性率高(P0.001),乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)相关性肝硬化发病率(P=0.038)以及甲肽蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)400ng/mL的阳性率高(P=0.011);组织学肝脏炎症发生率高;糖链抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)的阳性率低(37U/mL)(P=0.017)。尽管两组间酒精性肝硬化、其他原因肝硬化以及肝血吸虫病没有统计学差异(P0.05),但这些危险因素仅分布于年老ICC患者。 结论 年轻与年老ICC患者发病危险因素分布明显不同。年轻ICC患者中HBV慢性感染与HBV相关性肝硬化更为普遍。两者是年轻患者ICC发病的主要危险因素。年轻患者中ICC与HCC在临床病理学特征方面拥有一些相似性。 第五部分 anti-HBs、anti-HBe和anti-HBc与肝内胆管细胞癌的相关性研究 研究背景和目的 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染及其隐源性感染是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)重要的危险因素之一,最近国内外以及我们前期研究发现HBV感染同样是肝内胆管细胞癌(intrahepatitic cholangiocarcinoma, ICC)发病重要的危险因素之一,但关于HBV前期或隐源性感染是否也是ICC发病的危险因素,至今未见文献报道。本研究通过分析健康无癌症体检人员与ICC患者的乙肝病毒表面抗体(antibody to HBsAg, anti-HBs)、乙型肝炎病毒e抗体(antibody to HBeAg, anti-HBe)、乙型肝炎核心抗体(antibody to HBcAg, anti-HBc)之间差异,初步探讨前期HBV或隐源性HBV感染与肝内胆管细胞癌关系。 方法 采用回顾性病例对照研究,将113例乙型肝炎表面抗原(hepatitis Bsurface antigen, HBsAg)血清阴性ICC患者与226例健康体检者按照年龄、性别、居住地等进行1:2配比的病例对照研究。上述入组的患者均无明确乙肝或丙肝病毒感染、自身免疫性疾病、肝内胆管结石、肝吸虫等病史,分别记录两组患者的肝功能、乙肝病毒血清标志物、血清HBV DNA、组织学中HBsAg以及肝硬化;并用条件Logistic对血清学乙肝病毒“三抗体”(anti-HBs、anti-HBe和anti-HBc)进行分析。 结果 单因素分析显示anti-HBs阳性、anti-HBe阳性和anti-HBc阳性3个因素,病例组与对照组之间均有统计学差异(P0.05)。多因素分析证实,去除了年龄、性别、居住地等因素后,乙肝病毒“三抗体阳性”仍与ICC显著相关:与anti-HBs阳性呈负相关作用,OR值(95% CI)为0.542(0.326-0.902);与anti-HBe和anti-HBc阳性呈正相关作用,OR值(95%CI)分别为2.244(1.070-4.705)和4.050(2.141.7.663)。 结论 ICC患者中血清乙肝病毒“三抗体”的阳性率及其表现模式不同于健康体检者,提示前期HBV感染或隐匿性HBV感染可能是ICC发病的危险因素之一。


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