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驻极体美洛昔康贴剂的药物透皮动物实验及其生物安全性研究

肖永恒  
【摘要】:驻极体(Electret)是一类能够长期储存空间电荷或/和偶极电荷而表现出永久电极化状态的功能电介质材料。通过电晕充电﹑等离子充电﹑热极化和电子束充电技术制备的驻极体能储存大量空间或极化电荷(等效表面电位高达几千伏),在合理的存放条件下,驻极体具有很长的电荷储存寿命。透皮给药系统(transdermal drug delivery system,TDDS)是指药物从特殊设计的装置释放,通过皮肤各层进入体循环,并产生全身或局部治疗作用的现代给药新剂型。透皮给药系统具有三大特点:药物可不受肝脏和胃肠道的首过效应影响;可按需给药,血药浓度稳定;使用方便,是一种安全、有效和方便的给药系统。在我们以往研究基础上形成的驻极体技术是利用驻极体产生的持续稳定的静电场和微电流在皮肤角质层脂质双分子间形成暂时可逆的通道及拓宽毛囊孔径来实现增加药物通透量的一种透皮物理促渗方法。驻极体可以作为一种新型的物理促渗因子对皮肤长期提供静电场和微电流,改善皮肤超微结构,促进药物的经皮吸收。 本课题(1)建立检测美洛昔康经皮给药后SD大鼠血药浓度和肝组织药物浓度的高效液相检测方法。借助该方法,通过在体动物实验对驻极体美洛昔康贴剂作用SD大鼠皮肤不同时间后的血药浓度和肝组织药物浓度进行了定量分析,并与对照组(储电层表面电位为0 V的美洛昔康贴剂)做统计分析,考察负极性驻极体对美洛昔康的经皮促渗作用。(2)采用多通道生物信号分析系统记录驻极体美洛昔康贴剂作用时大鼠心电图﹑呼吸频率和平均动脉压的变化情况,研究驻极体美洛昔康贴剂对大鼠心﹑肺功能及血液循环的影响,初步考察其生物安全性。(3)利用透射电镜(transmission electron microscope, TEM)技术,从组织超微形态学角度研究驻极体美洛昔康贴剂对大鼠心肌﹑肾脏和肝脏组织超微结构以及生理功能的影响,进一步考察其生物安全性。(4)通过动物皮肤刺激性和过敏性实验,从初步毒理学角度进一步验证驻极体美洛昔康贴剂的用药安全性和生物安全性。 实验结果显示:(1)实验建立了一种简单、灵敏、可行的高效液相色谱法用来检测SD大鼠经皮给药后血浆和肝脏组织中美洛昔康的浓度,在该色谱条件下,内标物吡罗西康的保留时间约为8.0 min,美洛昔康的保留时间约为10.5 min,相应的理论塔板数均大于4000,无内源性物质和代谢产物的干扰。当美洛昔康血药浓度在0.05~5.00μg/ml范围内时,以标准血浆样品中美洛昔康和内标物的峰面积比(y)对相应的浓度(c,μg/ml)进行线性回归。血浆标准曲线方程为y=1.6581c + 0.0720,R~2=0.9956,准确度96.1%~101.6%,日内精密度≤2.30%,日间精密度≤3.20%,提取回收率66.1%~73.5%。同理,建立了检测美洛昔康在肝组织中浓度的高效液相方法,当美洛昔康在肝组织中的浓度在0.10~4.00μg/g范围内时,同样的方法得肝组织标准曲线方程为y=0.9423c-0.0540,R~2=0.9978,该方法内标峰和药物峰峰形均对称,专属性好,日内精密度≤3.50%,日间精密度≤4.30%,准确度99.2%~99.6%,提取回收率67.0%~74.6%。两种方法均完全满足生物体内药物分析的要求。(2)体内透皮实验结果表明:负极性驻极体对美洛昔康的透皮促渗作用与表面电位的高低具有一定的相关性;-1200V可认为是驻极体促进美洛昔康透皮吸收的较适合表面电位。经皮给药24小时内,-1200V驻极体美洛昔康贴剂组的血药浓度明显高于对照组,且差异有统计学意义,肝组织中美洛昔康的浓度也表现出类似的变化趋势。不管从治疗水平(血药浓度)角度,还是从代谢(肝组织药物浓度)角度,都说明-1200V驻极体对美洛昔康的经皮渗透有明显的促进作用。(3)驻极体美洛昔康贴剂作用大鼠12小时内,大鼠的呼吸波形图﹑心电图和颈动脉血压波形图均正常,与空白组和美洛昔康贴剂组均无显著差别;呼吸频率﹑平均动脉压﹑心率以及心电图P波峰值﹑T波峰值﹑QRS间期和Q-T间期都在正常的范围值内,初步认为驻极体美洛昔康贴剂具有生物安全性。并且,结果还说明:负极性驻极体不仅具有改善大鼠血液循环的作用,还具有能增加Ca2+内流引起心脏兴奋收缩的偶联增加,导致心肌收缩增强,输出血量增加,改善大鼠心功能的作用。(4)TEM实验中,通过对驻极体美洛昔康贴剂作用大鼠8h后心肌组织﹑肝脏组织和肾脏组织超微结构的观察,发现实验组和对照组组织微结构均正常,没有发生任何病理改变。说明,驻极体美洛昔康贴剂对正常SD大鼠心脏﹑肝脏和肾脏组织的超微结构和生理功能没有任何负面影响。(5)皮肤刺激性和过敏性实验结果表明,驻极体美洛昔康贴剂对新西兰兔皮肤无任何刺激性和致敏性。综合电生理实验﹑组织超微结构形态学实验和皮肤刺激性﹑过敏性实验结果,可以得出:驻极体美洛昔康贴剂具有生物安全性,用药安全。 负极性PP驻极体及其驻极体贴剂都具有较高的生物安全性,并对美洛昔康的经皮吸收具有良好的促进作用。因此,驻极体美洛昔康透皮贴剂有望成为一种全新的药物剂型用于临床治疗。 本课题受国家自然科学基金(50577066, 2006~2008)、国家自然科学基金(50977089, 2010~2012)和军队“十一五”国际合作项目(06H022)资助。


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