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HBV相关肝衰竭临床特征分析及其与CCL3L1基因拷贝数变异的关联研究

刘陈  
【摘要】:乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是一个全球关注的健康问题,也是目前世界范围内导致慢性肝病的最常见病因。目前,全球大约有20亿人曾经感染过HBV,其中3.5亿人是慢性HBV感染。据估计全世界约有3亿慢性HBV携带者,其中15%~40%的HBV慢性感染者将会发展为肝硬化、肝衰竭或肝癌等终末期肝病,其中,20%左右将最终死于与HBV感染相关的终末期肝病,估计每年全球有100万人死亡。我国是HBV感染的高流行区,一般人群HBV表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)的阳性率达9.09%。HBV相关肝衰竭是我国最常见的肝病死亡的原因之一,每年有大约10万人以上死于肝衰竭。HBV相关性肝衰竭病情严重、并发症多、治疗困难、病死率高,有必要对其流行病学、临床进程及预后作大样本调查研究。 终末期肝病患者并发急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)临床比较常见,其中HBV相关肝衰竭并发AKI病死率高,目前国内尚无相关研究报道,对其病因、临 床特征及预后的研究分析,可为临床提供新的、合理的防治策略。基于以上存在的问题,我们采用回顾性队列研究的方法,参照国内外最新诊断标准对HBV相关肝衰竭及HBV相关肝衰竭并发AKI的病因和临床特征进行了分析,分别探讨了其预后相关因素。 在HBV感染的发生和疾病进程中,宿主的遗传易感性非常重要,从基因水平研究HBV相关肝衰竭的易感机制十分必要。近年来,从基因组结构变异水平对拷贝数变异(copy number variations,CNVs)与疾病的关联进行研究逐渐成为热点。CNVs主要是指与基因组参考序列相比,基因组中大于1kb以上的DNA片段的缺失、插入、复制和复合多位点变异等。人类基因组图谱提示在研究与疾病相关的基因变异时必须考虑CNVs,否则会错过非常重要的信息。因此本研究在基因组结构水平上研究与HBV相关肝衰竭发病机制密切相关CNVs,并结合临床资料进行预后分析,以期为HBV相关肝衰竭的治疗和预后提供新的线索和思路。 为探讨上述问题,我们首先进行了炎症因子基因芯片筛查,并结合相关文献报道,选择了趋化因子基因CCL3L1作为目的基因,以研究其与HBV相关肝衰竭易感性的关系。提取200例HBV相关肝衰竭患者,200例HBsAg携带者DNA以及25例健康者DNA,通过实时荧光定量PCR检测CCL3L1基因拷贝数,以明确HBV相关肝衰竭易感性是否与CCL3L1拷贝数变异有关。 主要结果: 一、1 066例HBV相关性肝衰竭患者中,男性发病明显多于女性,发病年龄以青壮年为主,农民和工人占63.09%,43.47%有家族史,56.66%有饮酒史,42.59%的患者慢性乙型肝炎病情加重有明确诱因。临床表现以乏力、食欲减退和腹胀为主,27.8%(296/1 066)有肝硬化。实验室指标中,肝功能损害明显。 二、HBV相关肝衰竭的分型慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)最多,654例(61.35%);其次是慢性肝衰竭(chronic liver failure,CLF),296例(27.77%);急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)比例最少,116例(10.88%)。 三、HBV相关肝衰竭患者的预后与丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血白蛋白(ALB)、总胆红素(T.BIL)、凝血酶原活动度(PTA)、甲胎蛋白(AFP)、饮酒、腹水、肝肾综合征、感染和并发症数目≥2有关。 四、HBV相关性肝衰竭患者并发AKI的发病率为21.2%,最常见的病因是肾前性容量反应性AKI(89.4%) ,主要继发于感染。未见肾后性。其中肝肾综合征(HRS)占肾前性AKI的30.7%,占HBV相关性肝衰竭患者5.8%。 五、HBV相关性肝衰竭并发AKI患者的预后与年龄、PTA、尿素氮(BUN)、是否合并肝性脑病、消化道出血相关。 六、HBsAg携带者拷贝数与健康者无显著性差异(P0.05)。HBV相关性肝衰竭患者拷贝数显著低于携带者和健康者(P0.01)。 结论: 一、通过对1 066例HBV相关肝衰竭的病因分型分析提示,我国HBV相关肝衰竭分型以慢加急性肝衰竭为主。在慢性乙型肝炎重症化中,常见一定诱因,除HBV活化外,饮酒对患者预后和病情加重有重要影响;PTA和并发症数目是独立的预后判断因素,可评价疾病转归。 二、通过226例HBV相关肝衰竭并发AKI临床特征分析,提示我国病因分型跟国外有明显差别,我国以肾前性为主,肾性少见,未见肾后性。我国HBV相关肝衰竭并发AKI的预后,以BUN和年龄为独立影响因素(P0.05,OR值1),其中肝性脑病为强影响因素。 三、本研究中健康者CCL3L1平均拷贝数为3,HBV相关慢加急性肝衰竭患者拷贝数下降1个拷贝,初步提示CCL3L1拷贝数降低与HBV相关肝衰竭易感性密切相关。


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