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大鼠严重烫伤早期糖皮质激素受体改变及其调控的分子机制研究

王军平  
【摘要】: 严重创伤多为突发事件,应激反应是严重创伤后机体的首发反应,目 的是使机体抵抗力增强、尽快恢复内稳态。然而,由于严重创伤对机体的 刺激过于强烈,机体往往不能作出适度的应激反应,而产生应激反应过度 或应激反应低下的内稳态紊乱。一旦出现应激反应紊乱,反而会使伤情加 重并给机体带来继发性全身损害。研究资料表明,应激反应紊乱是严重创 伤后引发全身炎性反应综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)等 继发性全身损害发生的重要因素,而早期全身性损害又是引起创伤后死亡 的重要原因。因此,研究严重创伤后应激反应紊乱的发生机制及如何对其 进行调控,在严重创伤的救治中具有非常重要的意义。 糖皮质激素(GC)效应是机体最为重要的应激反应之一,其中糖皮质 激素受体(GR)是GC效应发挥的关键环节。由于GR能够抑制多种化学介 质和炎性细胞因子的生成与释放,且表达极为广泛,所以它在机体调控炎 症反应中起着非常重要的作用。当受到严重创伤等强烈刺激时,机体就会 产生以炎症反应为主的防御反应,为防止炎症反应过度,作为应激反应机 体又会释放大量GC,通过GC激活GR来发挥GR的炎症反应调控作用。 近年来研究发现,严重创伤可以引起机体GR的表达下调。GR的表达下 调必然会使其抗炎调控作用减弱,影响机体的全身炎症反应状态。当炎症 反应失去控制后,就会导致机体继发性全身损害发生。所以,如果能以GR 为切入点,对严重创伤后GR的表达变化特点和机制进行深入研究,并根 据其变化特点对GR进行合理调控以使其功能得到充分发挥,将会对严重 创伤的救治以及有效防止继发性全身损害的发生起到非常积极的作用。 为此,本研究以3540%体表面积oBSA沁 度烫伤大鼠为严重创伤 实验动物模型,运用蛋白免疫印迹、免疫组织细胞化学染色、逆转录PCR、 GRE体外转录激活分析等技术,分以下 3个部分进行了探讨:l)首先对 大鼠严重烫伤后血清皮质酮、炎性细胞因子厂NF-a、ILJ、IL6)及GR 的应激反应特点进行分析;2)通过观察烫伤血清、炎性细胞因子对GR表 达和转录激活能力的影响,以及分子伴侣蛋白HSP90在严重烫伤后的表 达变化等,深入探讨了严重烫伤后GR应激反应紊乱的分子机制;3最后 根据GR的变化特点,对严重烫伤后糖皮质激素救治时机和剂量的正确应 用进行了探讨。通过本研究意在阐明严重创伤应激反应中GR的变化特点 和发生机制,并为严重创伤的早期正确救治和防止失控性炎症反应的发生 提供可靠的实验依据。 主要研究结果及结论如下: 一、大鼠 35*0%TBSA Ill度烫伤后早期血清皮质酮浓度有显著升 高,于2*h达高峰,之后逐渐回落,但仍显著高于正常对照;血清中TNF· a、IL、IL6等炎性细胞因子浓度在严重烫伤早期也有明显升高,TNF u和ILI在烫伤后15min有一分泌峰,IL-6在烫伤后30min有一分泌峰; 烫伤后肝脏、肺脏和海马中GR的表达均显著降低。表明严重创伤后早期 机体处于高GC、高细胞因子、低GR的应激状态,这种应激反应状态 对机体非常不利,容易使机体向过度炎症反应方向发展,引发继发性全 身损害。 H、35叶00TBSA Ill度烫伤后30min肝脏GR的表达即开始降低,4h 左右达最低值,之后逐渐上升,但到96h仍未恢复至正常水平。进一步加 大烫伤面积至55600TBSA,发现烫伤后肝脏GR表达降低的幅度更大, 回升的速度较3540%TBSA更慢,提示损伤越重乃R表达抑制越明显。 三、严重烫伤后 12h以内肝脏组织GR由胞浆向胞核的转位显著减弱, 其中lh以内是降低阶段,1上 期间为回升阶段,表明在此时间内机体对 GR核转位有自我调节能力。伤后48-72h细胞核内GR的表达反而会显著 高于正常对照,但GR总量仍低于正常,这可能与HSP90在核内的过高表 ·Vll· g @ 达有关。 四、根据在体实验结果分析,血清皮质酮和炎性细胞因子都可能与严 重烫伤后GR的变化有关。进一步体外实验证实,严重烫伤后15min和Zh时 的血清可以显著降低BRL上A大鼠肝细胞GR的表达,而大剂量地塞米松对 GR的影响并不明显,表明严重烫伤早期血清中存在引起GR表达变化的物 质,但不是高浓度的GC。 五、TNF.口或/和IL-1刺激培养BRL·3A肝细胞后,细胞中GR的表达 显著降低,两者共同作用效果更加明显;同时应用GRE转录激活报告基因 分析技术发现,TNF-a和IL-1可以显著降低BRL-3A细胞GR的转录激活能 力。提示严重创伤后早期增多的炎性细胞因子可能是引起GR表达降低的 主要原因之一。 六、在严重烫伤后机体内GR与炎性细胞因子之间可能存在相互影响 的关系,细胞因子使得GR表达下调和功能受抑,GR功能抑制可进一步加 重炎性细胞因子的分泌和释放,这可能是严重创


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