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高血压靶器官(脑、心)损害基因表达变化的基础与临床研究

王先梅  
【摘要】: 背景与目的 高血压病为临床常见病与高发病,其发病机理仍未完全 阐明,目前多认为由环境因素与遗传因素相互作用引起。在我国,冬季心 脑血管疾病急症也明显增加。另外。在盐敏感性方面也存在个体差异,敏 感者过多的钠盐摄入可使血压升高。脑卒中是高血压病最严重的并发症之 一。但引起脑血管病的原因很多,遗传因素和环境因素均起重要作用。环 境因素的作用使得基因的表达谱发生改变。在众多环境因素中,高盐和寒 冷环境对脑血管功能调节起重要作用。因此,我们认为高盐饮食和特殊的 环境温度可能对我国脑卒中的发生有重要影响。在以往的研究中,我们选 择了高盐与冷应激作用于正常Wistar大鼠,第二到三周大鼠血压即明显 升高。血RAAS、平滑肌AT_1表达、Ca~(2+)及动脉壁内皮NOS/NO均有明 显改变。但在上述两因素诱导的高血压模型上脑卒中的发病率如何,该模 型是否可以实验模拟人类高血压诱发的脑卒中的实际情况,仍未进一步深 入研究。 最近,我们建立了非外科手术和非遗传因素,单纯由环境因素诱发的 大鼠卒中模型,发现给予Wistar大鼠高盐饮食(8%,G/G)加冷刺激(4 ±2℃,每天4小时)共8周后,仅10~17%的大鼠出现卒中样发作。上 述结果提示在相同的种属遗传背景下,是否出现卒中,可能存在环境因素 诱导的卒中易感基因。由于方法学的原因,已有的研究仍局限在某个候选 基因上,脑卒中致病基因的大规模筛选,尤其与环境因素诱发的高血压相 联系,国内外还未见报道。 除了大脑以外,心脏同样是高血压危害的重要靶器官之一。高血压心 脏损害易并发心肌缺血、心律失常、心力衰竭和狩死。心肌细胞同样是高 度依赖线粒体供能的细胞之一。线粒体基因3243位点突变可引起人类多 种疾病。 鉴于上述问题,本研究主要:1.探讨环境因素对大鼠血压的影响。2. 筛选环境因素造成脑卒中的易感基因。3.探讨线粒体基因3243位点多态 性与高血压靶器宫损害的关系。 方法 3月龄的雄性 Wistar大鼠 100只分为四组:(l)冷刺激组(28 只):每天给予冷刺激(4土ZOC,每天4小时);()复合组(28只):给 予冷刺激(4上 2 oC,每天 4小时)及高盐饮食(8%,G/G);()高盐组 (8只):每天给予高盐饮食(8%,G/G);(4)正常对照组(16只)。 实验时间共8周。每周测鼠尾压、心率;.运用复合环境因素造成脑卒中 的鼠脑和正常WIStar大鼠鼠脑作为组织来源,建立两个差减文库;将两 个文库进行前向和反向杂交,PCR扩增出差异片段,并对这些片段进行 测序;利用NCBI网络资源,对差异片段作生物学信息分析;收集临床高 血压患者、脑卒中患者及高血压伴有心脏患者的血液标本,提取DNA, 应用限制性酶切片段长度多态性方法,观察患者线粒体基因突变。 结果 1.血压与心率:第一周末,寒冷、高盐、复合组的尾压、心率比对 照组均明显升高(P<0刀1),三周末血压达到最高(分别为127刀土6刀, 125.9t5,5,131t6刀mmHg)。 2.生物学信息分析:每组随机挑取288个白色菌落,两组共576个。 随后对这些克隆进行了序列测定。其中正常组共有230个序列可用,卒中 组共有226个序列可用,其余的不可用的序列为测不通的序列或载体自 连。全部可用序列均通过互联网在NCBI序列检索中心进行BLAST比较 分析,其中正常组 119个克隆在 nr中有明显的同源序列,同源性均在 90% 以上,占 51.7%,被认为是己知基因;95个克隆在 dbEST中有明显的同 源序列,占41.3%,被认为是已被发现的EST;剩余的16个克隆在nr或 dbEST均未发现同源序列,被认为是新基因片段,占 7%。而卒中组 126 Vlll 个克隆在nr中有明显的同源序列,同源性均在90%以上,占55.8%,被 认为是已知基因;78个克隆在dbEST中有明显的同源序列,占34.5%, 被认为是己知的EST;剩余的22个克隆在nr或dbEST均未发现同源序 列,被认为是新基因片段,占9.7%。与dbEST同源的序列及克隆的新片 段目前功能仍然未知。从功能分类来看,脑卒中时线粒体基因(43个克 隆与线粒体基因高度同源,Prto刀1)表达明显上调,而细胞与机体防御 基因表达明显下调0 刀1人 3.线粒体基因3243位点多态性:BSp 1201(G”GGCCC)酶切PCR 产物,病例及对照组PCR产物酶切后琼脂糖iB凝胶电泳均呈单一条带, 未见 2个条带。说明不能被 BSp 120切开。 结论 1.应用复合环境因素成功地复制了大鼠高血压模型;环境因素对血 压有明显影响。 2.应用SSH,我们筛选了576个克隆,并对其进行分析,其中正常 组 119个克隆被认为是已知基因,占引尸%;95个克隆被认为是已被发 现的EST,占41.3%;剩余的16个克隆被认为是新基因片段,占7%。而 卒中组126个克隆被认为是已知基因,占55.8%;78个克隆被认为是已 知的EST,占34.5%;剩余的22个克隆被认为是新基因片段,占9.7%。 从功能分类来看,脑卒


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