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肠易激综合征CGC致病和AWA治疗的二步效应机制

刘俊康  
【摘要】: 肠易激综合征(Irritable bowel syndrome,IBS)是一种肠道功能紊乱性疾病。伴随社会文明发展和医疗水平提高,发病率逐渐上升,目前是最常见的功能性疾病之一。人类认识IBS以来,由于受传统疾病观念的束缚,以求从解剖改变和生理异常来确定诊断,影响到对这种典型的功能性疾病的深入认识,以至于“迄今IBS发病机制仍然不清,缺乏公认的实验动物模型,也无特效药物治疗”。我们详细考察近年来研究进展,认识到只有通过基础研究才能找出功能性疾病研究的出路。在进行感染后IBS动物模型重复试验中,发现感染往往伴随着抗生素的应用,引起IBS主要是后者的作用。抗生素导致肠道细菌CGC形成现象与临床调查结果一致:300例IBS病人普遍有抗生素反复治疗史,病人肠道存在着大量细菌CGC。生物波理论研究证明CGC借助亲代菌群与肠道细胞固有的长期进化形成的紧密联系,成为少有的肠道局部持久刺激因素。影响肠道局部组织细胞生物学活性而导致功能低下,构成IBS发病的基础。在此基础上稍受刺激即可发病,这种有关CGC与IBS发病的二步效应构思得到了P.R.Maxwell等人群调查分析结果的支持。细菌CGC和肠粘膜上皮细胞两方面相互作用,引起局部组织、细胞、分子三个层次的变化,探讨IBS一种新的动物模型的建立并在此基础上进行初步治疗反证,以期为IBS发病和药物治疗的机制研究奠定实验基础。 实验采用显微培养、结肠肌电测定、体外肠道平滑肌张力测定、粘膜细胞及小体荧光染色、细胞还原反应能力测定、肠粘膜分层刮片、原子力显微镜细胞膜分子振荡扫描、激光共聚焦显微镜胞内pH测定等方法,探讨了肠道细菌CGC相关的IBS实验动物模型的建立及不同层次的指标确定,在此基础上实验研究了IBS发病机制,主要内容和结果如下: 1、实验证明多种因素可致肠道细菌CGC形成。常用的抗生素大部分 第三军医大学博士研究生论义 肠易激综合征CGC致ids和AWA治疗的二步效应机制 可诱导潜生体产生,特别是目前常用的抗生素新品种诱导CGC形成能力更 强,现较少使用的抗生素老品种则较弱;对抗生素以外化学物质进行的CGC 诱导研究,初步显示生活密切接触的化学物质也有诱导肠道细菌形成CGC 的作用。CGC运动活泼、方式多样、糖包被明显,有助于认识 CGC引起 IBS 的发病机理。 2、初步确定了细菌CGC定植及其稳定传代作为持久刺激,与* 病程、 复发以及症状相关。 3、建立了细菌CGC致IBS动物实验模型。以肠道细菌CGC大量存在 和临床调查结果的一致性,促成了动物实验模型建立的构思形成。进行感 染后 IBS模型建立过程中观测到感染本身可以引起 IBS症状,同时也观测 到抗感染药物诱导CGC形成可提高IBS模型阳性率。动物实验模型建立分 两个部份,实验组大鼠腹腔注射Zing砌l西力欣,注射剂量为 0.Zml/次/日, 连续3日,停药7天,进行辣椒水灌胃刺激,剂量是川椒液:体重一1:8 一次/日,持续 3天,同时加上电击刺激,强度为 35mvX 10min/次,一次/天, 共3次。对照组以鼠伤寒杆菌感染自愈、鼠伤寒杆菌感染十甲矾霉素治疗、 单一刺激、抗菌素作用和正常喂养等不同方法处理。模型建立过程中同时 建立了9项检测指标,5项整体功能指标,4项细胞功能指标。实验还进行 了模型重复性和临床病例相似性分析,为进一步对 IBS的发病机制研究及 药效学研究奠定基础。 4、CGC长期定植引起肠粘膜细胞发生微异源性变化。对CGC定植后肠 粘膜细胞小体产生及形态变化和幼细胞出现及形态变化连续动态观察,证 实这些变化与CGC定植具有时间相关性,提示CGC定植的刺激作用使肠粘 膜细胞在自然更替过程中产生的新的细胞发生了一些功能性的改变。主要 表现在粘膜上皮最外层细胞处于生长抑制状态。这些改变称为微异源性变 化。微异源性变化在IBS发病的二步效应过程中构成了准备阶段。此时, 接受一定程度的刺激即可进入发病阶段。AWA在对 IBS大鼠的治疗过程中, 可改变准备阶段细胞的特性,取得疗效,反证了二步效应的存在。微异源 性变化可以用多种指标来检测。 Vlll 第二军医大学博士研究生论文 肠易激综合征CGC致病和AWA治疗的二步效)人机制 5、围绕着功能来确定 IBS诊断检测标准,包括四个层次 9项内容: 门)整体层次:粪便含水量升高、排便次数增加 (2)器官层次:结肠平滑肌电图呈周期特征、体外结肠平滑肌张力呈 低振幅特点。 (3)细胞层次:粘膜上皮外层细胞测定幼/老细胞比例倒置,MTT显 色、美蓝还原反应减弱。 (4)分于层次:胞内 PH升高、细胞膜分子颗粒振荡减慢。


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