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核因子-κB活化与心衰大鼠心肌细胞凋亡的关系及卡维地洛干预的影响

吴强  
【摘要】: 背景与目的:近年研究表明,充血性心力衰竭(CHF)动物模型和患者的心肌细胞凋亡增加,心肌细胞凋亡可能在CHF的病理生理机制中具有重要的作用,但心肌细胞凋亡的发生与心肌梗死(MI)后的心功能变化的关系、机制及意义尚不十分清楚。转录因子核因子-κB(NF-κB)活化具有启动、调控基因转录的作用,与细胞凋亡关系密切,但尚未见NF-κB激活与CHF心肌细胞凋亡关系的报道。卡维地洛(CAR)是一种新型β-肾上腺素能受体阻滞剂,非选择性阻滞β_1、β_2和α_(1-)受体,临床研究证实长期应用CAR可明显改善CHF患者的临床症状和预后。本研究通过观察MI后不同时相大鼠心功能、心肌细胞凋亡和凋亡相关基因表达、转录因子(NF-κB和AP-1)核结合活性的改变及不同剂量CAR对上述指标的影响,阐明心肌细胞凋亡和转录因子活性在CHF发生、发展过程中的变化规律及二者的关系,进一步探讨CAR治疗CHF的作用机制。 材料与方法:取健康雄性Wistar大鼠结扎左冠状动脉前降支制成MI模型,随机分为2周组(MI_(2W)组,n=7)、4周组(MI_(4W)组,n=10)、8周组(MI_(8W)组,n=10)、CAR组(60mg·kg~(-1)·day~(-1),n=10)、小剂量CAR组(LCAR组,6mg·kg~(-1)·day~(-1),n=7)、美托洛尔组(MET组,100mg·kg~(-1)·day~(-1),n=10)、小剂量MET组(LMET组,10mg·kg~(-1)·day~(-1),n=8)及特拉唑嗪组(TER组,10mg·kg~(-1)·day~(-1),n=7)。分别以2周假手术组(SH_(2W)组,n=9)、4周假手术组(SH_(4W)组,n=8)及8周假手术组(SH_(8W)组,n=10)为对照。分别于术后2周、4周及8周测定大鼠的左(/右)心室重量/体重(LVW/BW,RVW/BW)、心功能、心肌细胞凋亡指数、心肌Fas、FasL和Bcl-2的mRNA和蛋白表达、心肌丙二醛(MDA)和总 第三军医大学博士学位论文 核因子-KB活化与心衰大鼠心肌细胞凋亡的关系及卡维地洛干预的影响 抗氧化能力(TAOC)水平、NF-。B和 AP.1核结合活性及 K B抑制蛋白 (I。B).口蛋白表达的变化。 结果:1).与相应的SH组比较,MI大鼠RVW/BW、LVEDP明显增 高,土dp吐tm。和平均动脉压降低;2).MI大鼠心肌细胞凋亡指数进行性增 一 高,心肌Fas和 FasL表达逐渐增加,BclZ表达降低;3).MI大鼠心肌MDA 浓度进行性增高,TAOC于术后 4周逐渐下降;4).MI大鼠心肌 I。B-口蛋 白水平逐渐降低,NF-。B活性逐渐增高,AP刁 活性普遍增高;5).CAR 和**T可降低LV**P,升高土*用咄。,**R还可降低RV*/Bw:6X**R 和 MET均可降低MI大鼠心肌细胞凋亡指数、Fas和 FasL的 mRNA和蛋 白表达,且以 CAR效果明显,CAR可上调 BCI1表达;7).CAR降低 MI 大鼠心肌 MDA浓度、防止 TAOC水平的下降;8).CAR可增加 IK B-口蛋 白表达,降低 NF-。B活性,MET和 TER对 I。B-口蛋白表达和 NF-。B 活性无明显影响;9).CAR提高士dp/dtm。和TOAC水平、降低LVEDP、 心肌细胞凋亡指数及Fas表达的作用存在量效关系。 结论:l).在 MI后的心室重塑期,心肌细胞凋亡是 CHF发生、发展过 程中非梗死区的心肌收缩单元不断丧失的主要原因,与心功能进行性下降有 关;2).MI后大鼠心肌细胞凋亡增加与心肌促凋亡基因Jas和 FasL)表达 上调和抑凋亡基因(BCI上)表达下降有关;3).活性氧过量生成和细胞内抗 氧化防御系统受损引起 MI后大鼠心肌出现氧化应激,导致 I。B-口降解,激 活NF-。B;4).NF-。B活化可启动 Fas和 FasL等靶基因的转录,是介导 MI 后心肌细胞凋亡的重要信号通路;5).CAR干预呈剂量依赖性影响MI大鼠心 肌的凋亡相关基因表达(抑制Fas和FasL的表达,促进BclZ基因的表达), 明显减少心肌细胞凋亡,这是CAR防治CHF的重要作用机制;6)CAR 。治疗维护抗氧化防御系统、可抑制MI后大鼠心肌活性氧过量产生,通过 抑制 I。B-口降解,抑制心肌NF。B激活,从而抑制其靶基因的转录、表 达。


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