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HBV准种特性及其与干扰素治疗关系的研究

兰林  
【摘要】: 准种(quasispecies)是由Eigen首先提出的用于描述同种生物遗传异质性的概念。在病毒学研究领域,准种被用于表示感染个体内同种病毒的遗传异质性(genetic heterogeneity)。准种特性已经被证实是RNA病毒具有的一种普遍的生物学特性。有关HBV准种特性的研究近年也逐渐受到重视。有学者指出,关于HBV准种形成的原因及其与临床表现之间相互关系是研究HBV准种特性重要意义所在;而关于机体的免疫压力以及抗病毒药物的选择作用在HBV准种形成过程中的地位和作用,以及HBV准种的形成与急性HBV感染的慢性化,慢性HBV感染的临床转归之间相互关系的研究,将为探索抗HBV感染的治疗方法提供重要的线索。HBV具有的准种特性可能是引起乙型肝炎慢性化和抗病毒治疗失败的一个非常重要的病毒学因素。 迄今IFN-α仍是治疗乙型肝炎最主要的抗病毒药物。但HBeAg和HBV DNA的阴转率仅比对照组高20%,HBsAg的阴转率仅比对照组高5~6%。影响IFN-α应答性的因素尚不完全清楚。除宿主方面的因素外,在病毒方面,目前的研究主要集中在病毒变异,其中主要是HBeAg和HBcAg编码区及调节区内的变异,已报道了多种变异与INF-α的应答性相关。另外,不同基因型的HBV对INF-α的应答性也不完全相同。而有关HBV准种的相关研究目前尚未见报道。 为了初步调查在慢性乙型肝炎患者HBV是否存在准种特性以及准种的异质性程度,本研究首先采用PCR-T载体克隆-核酸序列分析的实验流程,PCR扩增和克隆了来自1份典型慢性乙型肝炎患者血清样本的HBVC-ORF区片断,并从中随机选出34个克隆进行序列分析;为了满足进一步分析HBV准种特性需要检测大量克隆的要求,建立了适合HBV准种检测的CSGE方法;最后应用建立的CSGE方法,分析了慢性乙型肝炎患者 HBV准种的异质性对 INF a治疗应答性的影响,以及 INF—日治疗对 HBV 准种的影响。 主要结果如下: 1.该份慢性乙型肝炎患者的血清样本经过PCR扩增、克隆后,从随 机选出的34个克隆中,核酸序列分析发现了28种不同的序列,序列间差 异介于02~2.1%,序列间差异程度符合准种标准。初步肯定了慢性乙型 肝炎HBV存在准种特性。 2.用所建立的CSGE不仅获得了清晰的电泳图谱,而且检测结果与核 酸序列分析结果高度一致,证明改进后的CSGE具有高度的敏感性和特异 性,同时该方法还具有操作简便,重复性好等优点。 3.用改良CSGE法,检测了20份接受IFNo治疗的慢性乙型肝炎患 者治疗前的血清样本。其中,IFN--a治疗完全应答和无应答各 10份,并且 同时检测了血清中的HBV DNA载量。研究结果显示HBV准种的复杂性 和异质性在两组患者间具有显著性差异(P<0刀5,P<0刀5人但**V**A 载量没有显著性差异(P>0仍人 4.用改良的CSGE,检测了5例患者在治疗前、治疗结束及治疗结束 后 3个月这 3个时点,HBV准种异质性和 HBV DNA载量纵向的动态变化 情况。研究发现,HBV准种的复杂性、差异性及 HBV DNA载量没有显著 性差异(P>0.05人但从CSGE图谱上可以看到准种克隆型有不同程度的改 变。 本研究结果表明:①本研究建立的CSGE经与核酸序列分析对照分析, 证明具有良好的敏感性和特异性,适用于HBV准种的检测;②在慢性乙型 肝炎患者HBV存在准种特性,并且发现在部分慢性乙型肝炎,HBV准种具 有类型多、变异小的特点;③HBV准种异质性对IFN--a治疗有影响;0FNxi 治疗可引起HBV准种种群的漂变(Shift)。且漂变后的准种仍保持着较高的 复制能力和异质性,这可能是IFN--a治疗无应答患者HBV准种的特点。


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