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恒河猴及大鼠前额叶在执行控制中的作用及机制研究

李敏  
【摘要】: 根据环境刺激发动和抑制一个行为是人类和动物适应生活环境的一种基本能力。行为和冲动的控制能力是从儿童到成年期逐渐形成和发展起来的额叶高级功能。临床报告表明前额叶受损的患者许多高级功能明显受到损害,如对行为的计划、监督和调节能力下降、学会完成复杂任务和时间序列的能力下降,患者不能对未来的事件(包括社交活动)制定计划,难以履行如购买食物这类日常事务等。前额叶受损后所产生的各种障碍,促使人们提出了多种额叶功能理论,近期的理论主要强调额叶在执行控制中的作用,而且不同的行为由不同的部位调节:眶额叶损伤引起行为和社会情感的失控;辅助运动皮层与随意运动的发动和抑制有关;而背外侧前额叶及扣带皮层参与更高级的认知和注意活动的调控。临床上精神分裂症、注意缺陷多动障碍、强迫症、唐氏综合症和反社会性人格障碍患者均有不同程度的执行功能缺陷。以前的研究表明:前额叶是工作记忆的重要部位,背外侧前额叶皮层(dosolateral prefrontal cortex)与物体形状、颜色的工作记忆有关,而腹侧前额叶(ventral prefrontal cortex)与物体空间位置的工作记忆有关。总之,前额叶是执行控制的中枢。 近年来神经成像技术日渐增多,研究显示脑能量代谢的各个环节均与心理过程密切相关,猴在执行go/no go任务过程中,主沟、前后额极和顶-枕皮层都有明显的区域性脑血流(rCBF)增加,说明这些脑区参与了go/no go任务。许多研究均提示背外侧前额叶皮层的功能异常是精神分裂症病理生理过程的一个中心环节,且这种功能异常可能与GABA神经递质的改变有关,如:前额叶GABA的含量降低、枝形和篮状GABA中间神经元数量减少、前额叶皮层厚度变薄。电生理学研究显示:在前额叶皮层应用BMI(荷包牡丹碱)后70%的神经元放电频率增加,背景活性(基础放电频率) 却无显著增加,而在运动期无放电活动的“安静”神经元,,给予BMI后有 一半在运动期变得激活,说明GABA的抑制作用在行为的执行中可能非常 重要。有报道非竞争性NMDA受体拮抗剂能使精神分裂症患者和健康志 愿者产生精神分裂样症状。在啮齿类破坏双侧内侧前额叶区(mPFC)则 阻断非竞争性NMDA受体拮抗剂所引起的活动过度,说明mPFC是NMDA 受体拮抗剂引起行为改变的重要部位,谷氨酸和NMDA受体可能也参与 前额叶的执行控制功能。有关执行控制功能的神经化学机制目前还不太清 楚。本研究分四部分:①恒河猴前额叶执行控制功能的行为和电生理学研 究;②恒河猴执行控制功能的脑能量代谢研究;③氨基酸类神经递质及 其受体在恒河猴及大鼠前额叶执行控制中的作用及机制研究;④执行控制 功能不同的大鼠前额叶超微结构观察。主要结果和结论如下: 一、恒河猴前额叶执行控制功能的行为和生理学特点 1.三只猴执行go/n 090任务的反应时分别为419士18ms、376士26ms 和540士21 ms。在两只猴的前额叶皮层共进行了41次穿刺,记录到92 个任务相关的神经元,共分为5类:①视觉信号相关的神经元;②决策相 关的神经元;③go运动相关的神经元;④奖励相关的神经元;⑤多事件 相关的神经元。说明前额叶皮层功能的复杂性和多样性,这些不同功能的 神经元互相联系,形成一个复杂的神经网络,多种信息在此进行整合、深 加工,这可能是前额叶作为执行控制高级功能区的基础。 2.实验中“go”线索呈现时,PFC神经元放电频率显著增加,高于“no 90”线索呈现时神经元放电频率增加值,提示对视觉警告信号的反应具有 识别和分辨作用。恒河猴执行go/no即任务错误时神经元电活动特点主要 为:线索期错误和决策期错误。表明注意和决策是执行控制的核心。 二、恒河猴执行控制功能的脑能量代谢(PET)特点 恒河猴执行go/nogo任务时前额叶皮层、运动皮层、扣带皮层、后顶 叶皮层等多个脑区均有激活,其中前额叶皮层激活最明显,提示执行控制 由多个脑区共同完成,前额叶是执行控制的重要脑区。 三、氨基酸类神经递质及其受体在前额叶执行控制中的作用及机制研究 Vll 1.注射BMI、GABA、Glu和MK一801到PFC,均能不同程度地干扰 go/nog。任务的正确执行,增加反应时范围和错误率,表明执行控制是由中 枢神经系统多种神经递质共同参与完成。 2.BMI增加任务相关的神经元放电频率高于(基线)自发性放电频率 的增加,这显著区别于普通兴奋剂Glu,而且执行控制能力差的大鼠前额 叶组织中GABA含量相对较低、前额叶GABA免疫反应阳性细胞数较少、 GAD67免疫反应阳性细胞数量较少,进一步表明GABA与执行控制能力 有关。提示在生理条件下,内源性GABA的抑制作用不是恒定的,GABA 在任务阶段的抑制作用更强,内源性GABA可能在约束和组织行为任务的 执行中起重要作用。 3.执行控制能力差的大鼠前额叶GABA a RmRNA表达较强,可能是 中枢通过代偿机制引起GABA Q RmRNA过表达,进而增加GABA aR的 含量,让有限的GABA发挥更大的作用。 4.与执行控制好组大鼠相比,执行控制能力差组大鼠前额叶 NMDAR、mRNA表达


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