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肝移植术后早期胆道并发症发生机制和防治方法的初步研究

郑树国  
【摘要】: 肝移植术后胆道并发症发生率高,处理困难,直接影响病人生存率及生活质量。在各种胆道并发症中,术后早期肝内外胆管坏死并发胆漏是最严重的病理类型,可造成移植物丢失及受体死亡,是肝移植领域内需要高度重视和亟待解决的问题。 研究发现,移植肝胆管缺血再灌注损伤是肝移植术后胆道并发症的重要病因学因素,而供肝胆管热缺血及冷保存时间过长则是术后早期胆管坏死和胆漏的直接原因。迄今,有关胆管对热缺血、冷保存耐受性及移植肝胆管缺血再灌注损伤保护的研究虽已积累了初步的临床及实验证据,但移植肝胆管耐受热缺血及冷保存的安全时限尚不清楚,尚缺乏能在多环节发挥效应、对移植肝胆管缺血再灌注损伤具有确切保护作用的干预措施。 本文首次选用基因纯合度及相似系数较高的巴马小型猪为实验对象,在非体外静脉转流条件下成功建立了标准化程度高、适合胆道并发症观察研究的同种异体原位肝移植模型,并在此基础上对移植肝胆管耐受热缺血、冷保存的安全时限、移植肝胆管缺血再灌注损伤的保护及术后早期胆道并发症的防治等问题进行了初步研究,主要结果如下: 1.在非体外静脉转流条件下行同种异体原位肝移植20次,平均手术时间为181±25.8min,平均无肝期28.4±3.2min。在无肝期,血流动力学和代谢发生急剧变化:MAP从无肝前期的14.59±1.68kPa降至5.87±0.91kPa,CVP从0.66±0.11kPa降至0.27±0.10kPa,并伴有严重酸中毒及高钾血症,pH、BE、cHCO_3显著降低,血清钾显著升高。但随着门静脉和下腔静脉血流的开放,血流动力学及代谢紊乱即逐渐恢复正常。动物术后仅需静脉输液2d,1w存活率达90%。肝功结果显示:术后第1天ALT、 AST显著升高并达到峰值,以AST升高更为显著,第3天开始下降,第7 天降至正常水平;术后第5、10天组织活检发现移植肝呈缺血再灌注损伤 及其恢复过程的病理改变,未见急性免疫排斥反应的典型病理特征。上述 结果提示,巴马小型猪可以安全耐受28.4士3.2 min的无肝期,随着肝脏血 流的恢复,血流动力学及代谢紊乱也即恢复正常。 2.以肝移植术后早期胆管坏死及所致的胆漏和受体死亡为依据,分别 探讨了10n五n和20而n热缺血条件下移植肝胆管耐受冷保存的安全时限。 结果显示,热缺血10min,冷保存时间少于16h组,所有动物均存活lw 以上,且无早期胆管坏死及动物死亡;一旦冷保存时间超过16h,术后早 期胆管坏死的发生率显著上升,且出现因胆管坏死及原发性移植肝无功能 导致的受体死亡:随着冷保存时间的进一步延长,胆管坏死的发生率逐渐 升高,lw存活率逐渐降低。当存在20min热缺血时,冷保存8h组lw存 活率为100%,未出现胆管坏死;当冷保存达12h时,胆管坏死的发生率 显著增加,出现了因胆管坏死、胆漏所致的受体死亡;随着冷保存时间的 进一步延长,出现了原发性移植肝无功能及术中、术后动物早期死亡,存 活动物全部发生胆管坏死。以上结果提示在10min热缺血条件下,移植肝 胆管耐受冷保存的安全时限为16h以内,而相同条件下移植肝耐受冷保存 的安全时限为20h以内;一旦热缺血达20n五n,移植肝胆管的冷保存时间 不应超过8h,而相应的移植肝的冷保存时间不应超过12h。 3.针对移植肝胆管缺血再灌注损伤尚无有效保护措施的现状,本研究 从PTX对移植肝胆管组织缺血再灌注损伤的保护效应及可能机制等方面 进行了初步观察,实验动物分为琅、IR+NS及IR+PTX3组,结果显示: IR.+PTX组动物胆管坏死发生率较仅、琅+NS组显著降低,且无动物死亡; 与皿、琅+NS两组比较,IR+PTX组术中及术后各时相点ALT、AST、GGT、 ALP显著降低,术中移植肝胆管组织微循环血流量、GSH含量、Na+一K+~ATP 酶活力、C扩十.ATp酶活力显著增加,而MDA含量、凋亡细胞数及病理形 态学评分均显著降低。提示保存液中加入PTX并经肝动脉途径给药对移植 肝胆管缺血再灌注损伤具有多环节拮抗作用,可显著减轻移植肝胆管组织 Vll 缺血再灌注损伤,降低肝移植术后早期胆管坏死发生率,延长既定热缺血 供肝胆管的冷保存时间,从而产生对形态结构和功能的保护效应;在本实 验条件下,增加胆管组织抗氧化能力、抑制脂质过氧化反应、改善组织微 循环、抑制胆管细胞凋亡及维持胆管细胞A仰酶活力可能是PIX保护移 植肝胆管缺血再灌注损伤的主要途径。 总之,非转流条件下小型猪原位肝移植模型具有标准化程度高、方便 操作、易于复制、成功率高、重复性和稳定好的优点,它克服了以往猪原 位肝移植中存在的诸多问题,使猪原位肝移植这一复杂、困难的手术变得 相对简便易行。该模型可排除动物遗传背景及急性免疫排斥反应等因素的 影响,能够更直观地显现缺血再灌注损伤的病理生理过程,是肝移植相关 研究,尤其是移植肝胆管缺血再灌注损伤研究的理想动物模型。本研究所 揭示的不同热缺血条件下移植肝及胆管组织耐受冷保存的安全时限,为临 床肝移植术中正确控制有热缺血损伤供肝的冷保存时间,合理选择利用此 类供肝提供了重要的基础研究资料,并为


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