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活化巨噬细胞对血管内皮细胞生物学特性及成血管作用的影响

刘亮  
【摘要】: 慢性、难愈合的伤口或创面在临床较为常见,目前临床上尚缺乏简便有效的治疗方法,因此寻找有效的促创面愈合物质是创面修复研究的热点。各种创伤修复必须由细胞增生分化和细胞间质的形成来完成,其中肉芽组织的增生起着重要的作用。肉芽组织中有丰富的毛细血管,向修复组织提供氧和所需的营养物质。微循环结构和功能的恢复是创面修复的中心环节,因此,改善创面微循环能促进创面愈合。血管内皮细胞受许多血管生成因子的作用而发生增殖、趋化,向修复区域延伸和迁移,导致创面的肉芽化,促进毛细血管网的修复。血管生成在创伤愈合的过程中有重要作用,有很多细胞都参与创面修复这一过程如成纤维细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞、肥大细胞、粒细胞和淋巴细胞,其中,巨噬细胞可通过变形运动吞噬和清除异物与衰老伤亡细胞。巨噬细胞在某些物质如细菌内毒素、ConA 等刺激后会产生巨噬细胞源生长因子(macrophage-derived growth factor MDGF),MDGF的确切本质尚不清楚,它几乎肯定代表多种生长因子,其中包含有血管生成因子,这些因子具有刺激组织血管生成,调节结缔组织基质的合成与降解的作用。 很早就知道巨噬细胞(Mφ)参与了包括病理和生理的创伤愈合和肿瘤在内的许多情况下的新生血管生长,将激活的巨噬细胞导入创面可促进创面愈合。巨噬细胞产生的细胞因子单独作用于内皮细胞的研究不少,但是在体的修复过程中,巨噬细胞并非只是分泌一种细胞因子,而是一种综合作用的结果,另外还有巨噬细胞和内皮细胞的直接接触作用,这种综合作用对内皮细胞生物学性状都有些什么影响,目前还鲜见报道。因此,研究巨噬细胞对内皮细胞的调控有利于丰富创面修复理论,深入认识难愈创面的机理,进而为促进创面愈合和调节生理和病理状态下的血管生成提供理论基础。 同源盒基因编码的同源蛋白作为转录因子,在胚胎发育、细胞生长、分化和某些组织特异性基因的表达中发挥作用。既往研究表明HOXB2基因与内皮细胞增殖和分化关系密切。 本课题为国家重点基础研究发展规划项目“严重创伤早期全身性损害与组织修复的基础研究”中“创伤修复失控发生机制研究”的子课题,因此,本研究拟探讨巨噬 WP=9 细胞对血管内皮细胞的调控作用机制,为下一步更深入的研究难愈创面机理、寻找促愈措施和调节血管生成提供理论依据。 本课题首先建立人巨噬细胞系U937和人脐静脉内皮细胞系ECV-304的共培养模型,然后以刀豆蛋白A(ConA)为巨噬细胞刺激剂,在倒置显微镜下观察巨噬细胞对血管内皮细胞形态学的影响;采用3H-TdR掺入法观察其对DNA合成的影响;采用流式细胞仪测定细胞周期的变化;同时采用RT-PCR研究巨噬细胞对血管内皮细胞靶基因HOXB2和VEGF受体KDR表达的影响;用免疫荧光技术检测血管内皮细胞膜上整合素受体ανβ3的表达变化。 结果表明:ConA刺激的U937细胞使内皮细胞间隙变大,胞体出现类似神经元样的突起,形态不一;使内皮细胞S期明显增加;使内皮细胞VEGF受体KDR和HOXB2基因mRNA的表达水平明显上调;使内皮细胞膜上整合素受体ανβ3表达明显增加。 通过本研究得出以下结论: 1.活化的巨噬细胞可以通过影响血管内皮细胞的形态、细胞周期、VEGF受体KDR及HOXB2的表达来促进其增殖和迁移。 2.活化的巨噬细胞可以增强血管内皮细胞与基质的黏附。 3.活化的巨噬细胞通过促进血管内皮细胞的增殖、迁移及与基质的黏附来调节其成血管作用。 4.HOXB2表达水平可作为血管内皮细胞增殖的指标。 5.HOXB2与血管内皮细胞成血管作用有密切关系。


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