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创伤反应差异性的肺血管结构基础及与Cxcl15基因的关系

黄文  
【摘要】:现代医学已经证明,疾病是环境因素与机体相互作用而形成的特殊的生命过程,而遗传因素在决定机体对环境因素的反应中起决定作用,因此,在认识上,“人类疾病都直接或间接的与基因有关”,或者说“基因是大多数(不是所有的)人类疾病的主要病因”的观点现已被越来越多的人们所接受。换言之,在“与基因相关”这一认识上,人类各种疾病都可被视为“基因病”。创伤的发生及其转归无疑也是机体与环境因素相互作用的结果,发生创伤的机体变化无疑将受到基因的调控,由遗传机制决定的一些病理生理基础也易导致在相同、相近或相似的致伤因素作用下易于发生某种损伤或某些人易于发生损伤,而且创伤反应及转归中也存在明显的个体差异,这些均可能提示遗传机制在创伤发生、演变、转归中发挥重要作用。 一些研究报道和本研究室前期在“973”项目资助下的研究结果均提示遗传背景的差异可能是不同个体对相同或相似的创伤反应不同(易感性不同)的重要原因之一。当然,机体受到创伤后的反应是一个涉及多器官、多功能的复杂过程,但有报道提示某些特殊基因或单个位点在被试种系的适应方面可能比其他基因有更重要的作用。 对“创伤反应差异性”现象的遗传背景进行系统的研究无疑是一个极具挑战性的领域,目前没有完整的研究理论和方法可以遵循。本研究以上述的研究背景和本研究室前期的研究结果为基础,用业已证明的对创伤反应有明显差异的BALB/C和C57BL/6两近交系小鼠为研究对象,以肺血管机制在创伤反应差异性中的作用为研究主线,首先对创伤反应差异性现象进行验证,然后对创伤反应差异性的肺血管生理结构基础进行探讨,并有目的的从创伤后肺表达差异的众多基因中选择相关基因做进一步的深入研究,在验证这些基因的确参与了创伤反应差异性的基础上,再从基因结构和表达两个方面探讨造成创伤反应差异性的可能原因以及这些基因在创伤中的意义。 主要的结果与结论: 1.BALB/C和C57BL/6小鼠在相同的全身性冲击波暴露致伤条件下,创伤后早期(72小时以内)死亡率和肺损伤严重度有明显差异,其中C57BL/6小鼠对冲击波致 第三军医大学博士学位论文 伤表现为相对耐受。 2.BALB/C和C57BL/6小鼠的死亡率主要发生在伤后lh内,但在同系动物内雌 雄之间的死亡率和肺损伤程度并无明显差异。 3.用荧光示踪法对创伤反应有明显差异的BALB/C和C57BL/6小鼠的肺血管通 透性进行了比较,其结果显示: (l)两系小鼠间比较,在伤后1h及伤后4h,肺血管通透性有显著性差异(P0 .05)。 (2)同系小鼠伤前和伤后比较,BALB/C小鼠在伤后30min,其血管通透性已显 示出明显差异(P0.05),而C57BL/6小鼠在伤后lh才显示出差异(P0.05)。 (3)在不同的时间点,BA工B/C小鼠的血管通透性均有较C57BU6小鼠高的趋势。 (4)我们还可观察到:伤后4h内,两系小鼠的血管通透性是持续升高的,似乎 还没达到高峰。 4.采用荧光定量PCR方法对两系小鼠Cxcl巧基因生理状态的表达进行了比较。 结果表明:Cxcl巧基因在C57BL/6小鼠中的表达量较在BALB/C小鼠中的表达量低, 且有显著性差异(P=0.005)。 5.采用Northem的实验方法对两系小鼠创伤后Cxcl巧基因的表达进行比较,结 果如下: (l)伤后1h和伤后6h,两系小鼠Cxcl巧基因的表达量均有显著性差异(P0.05)。 (2)伤后24h,Cxcl巧基因的表达量基本恢复正常。 (3)伤后BALB/C小鼠中Cxd巧基因在前6h内持续升高,而C57BL/6小鼠中 Cxd巧基因的表达在伤后lh有一个下降的过程,然后再上升。 (4)伤后 Cxclls基因的表达高峰可能在伤后6h或前后的时间点。 (5)在不同的时间点,BALB/C小鼠中Cxcl巧基因的表达均较C57BL/6小鼠的高。 6.采用常规PCR,设计引物,在基因组上对两系小鼠的4个外显子、上下游各 500饰左右的区域分别进行扩增。将两系小鼠基因组上的结构进行比较,以发现差异, 从结构上寻找Cxclls基因在两系小鼠创伤前后表达差异的可能原因。基因结构解析结 果:与C57BL/6小鼠相比,BALB/C小鼠的第三外显子中存在一处碱基突变,多了一 个碱基(腺嘿吟)的插入。生物信息学预测结果提示这两系小鼠Cxcl巧基因的功能有 所差异。 7,采用Northem的实验方法,将小鼠Cxcl巧基因与小鼠8种主要组织来源的Poly A+RNA印迹膜进行杂交。实验结果提示Cxcl巧基因在小鼠肺中有着表达的组织特异性, 而且该实验结果还提示可能存在Cxclls基因的不同亚型,其分子量分别为IKb和2.4Kb 7 第三军医大学博士学位论文 左右。 8.采用原位杂交的方法,对Cxclls基因在小鼠肺组织中的分布特性进行了研究, 结果:Cxclls基因在小鼠肺支气管上皮细胞胞浆(不排除胞核)中明显表达。


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