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肾移植受者巨细胞病毒感染及其对移植肾影响的临床研究

王平贤  
【摘要】:由于免疫抑制剂的发展,特别是环孢素A(CsA)应用于临床,同种异体肾移植急性排斥反应的发生率和严重程度都已明显降低,肾移植近期效果得到了显著改善。然而,尽管应用了预防急性排斥反应足量的免疫抑制剂,肾移植远期效果却未能得以相应的提高,移植肾的平均半寿期(half-life)仍只有在7-10年,这主要是因为以间质纤维化为特点的慢性移植物肾病(CAN)缓慢而进行性地损害了移植肾,最终导致肾功能衰竭、患者恢复透析。CAN是目前移植肾长期存活的主要障碍和肾移植1年后移植物功能丧失的主要原因。CAN最基本的病理改变为细胞外基质沉积、间质纤维化。许多免疫和非免疫因素都可以导致CAN。在引起CAN的众多病因中,近年来动物实验发现巨细胞病毒(CMV)感染可能是又一个重要的原因。 CMV为人类病毒感染中常见的病原体。60~90%的健康成人曾经感染过CMV。CMV是一种弱致病因子,对免疫力正常的个体不具有明显毒力,但一旦感染,CMV即终生潜伏于宿主体内。当免疫功能下降时,机体又可新感染CMV、或潜伏的病毒再次激活、复制,形成活动性CMV感染。CMV还可与其它病原体构成二重或多重感染,严重时感染者死亡率高。 肾移植后早期由于应用了大剂量免疫抑制剂,患者术后发生活动性CMV感染高达60-80%,为此,CMV感染被认为不仅是肾移植受者术后近期死亡的重要原因,更重要的是它可能与远期慢性移植物失功有关,肾移植后能否有效、及时地防治CMV感染可能是影响移植效果的关键。 在正常情况下,只要血清抗CMV-IgM为阳性,或抗CMV-IgG由阴性转为阳性或双份血清显示抗CMV-IgG滴度升高4倍以上,即可诊为活动性CMV感染。然而,由于肾移植患者术后应用了大剂量的免疫抑制剂,其抗体反应弱而迟钝,在这个特殊的群体中,依靠血清学检查已不能做出正确的诊断。为了克服这一困难,近年来检测CMV-pp65抗原血症以判断体内有无活动性CMV感染正逐渐应用于临床。CMV-pp65为病毒的结构蛋白,它的出现是活动性CMV感染的标志。CMV-pp65抗原血症检测还可提供定量结果,抗原血症的强度可以反映机体内病毒的负荷、CMV感染的严重程度和抗病毒治疗效果等。 慢性移植物肾病(CAN)最基本的病理改变为间质纤维化。TGF-β_1是一个关键的纤 第三军医大学博士学位论文 维发生因子,它通过刺激细胞外基质(胶元、蛋白多糖、纤维连接蛋白等)的合成、提 高整合素(integrin)表达、降低基质降解蛋白酶的活性、调节细胞的生长分化、趋化成 纤维细胞、促进某些间质细胞的增殖等,在组织的纤维化过程中起着重要的作用。TGF- pl的过度产生,在众多疾病中、特别是肾脏病中引起不可逆的组织纤维化。 目前,临床上肾移植患者术前活动性CMV感染的发生状况及其对术后CMV感 染的影响、特别是 CMV感染与慢性移植物肾病的关系等问题尚未明了。虽然现在国 内外对肾移植受者CMV感染的研究较多,但在临床上从CMV一pp65抗原血症定量分 析的角度,研究肾移植受者术后早期不同cMv一pp65抗原血症水平与远期慢性移植物 肾病(CAN)的关系至今尚未见文献报道。本研究的目的在于:①明确肾移植患者术前 活动性CMV感染的发生状况及其对术后CMV感染的影响;②明确肾移植后早期活 动性cMv感染是否与远期发生的慢性移植物肾病有关联、或者是哪种类型(即不同 cMv一PP65抗原血症水平)的CMV感染才会导致慢性移植物肾病(C AN)的发生。③从 CMv一pp65抗原血症水平上进一步明确肾移植后活动性CMV感染的发生规律。 该研究采用新桥医院1999年8月一2001年3月期间首次进行肾移植手术的217例 患者为对象,术前检测患者血清抗CMV抗体和CMV一pp65抗原血症;术后对 CMV一pp65抗原血症动态观察6个月;根据术后cMv一pp65抗原血症的水平和持续时 间对CMV感染的严重程度进行量化、分组,对部分CMV感染严重的患者给予抗CMV 治疗、或使用血管紧张素H受体拮抗剂抑制肾内TGF一p;的合成和分泌;对各组患者 进行3年以上的前瞻性观察;对移植肾进行穿刺活检,明确不同类型CMV感染对移 植肾内关键的纤维发生因子TGF一p lmRNA和蛋白表达的影响;检测血、尿TGF一pl 浓度,明确血、尿TGF一p,浓度与远期肾功能的关系等。 通过对200多例患者前后共长达四年多的密切观察、对大量的临床移植肾穿刺标 本的直接研究,本实验得出如下结论: 1、’肾移植前不仅患者CMV感染率高,而且有12.4%的患者存在着活动性CMV 感染; 2、’肾移植患者术后6个月内,活动性CMV感染者发生率高达87.1%; 3、肾移植前活动性CMV感染,是导致肾移植后发生高活动性CMV感染和CMV 病的重要原因; 4、在肾移植后最初6个月内,长时间高活动性CMV感染是导致移植肾远期功能 损害、引起慢性移植物肾病的重要原因,而短时间高活动性CMV感染或长时间低活 动性CMV感染均不会导致上述结果; 第三军医大学博士学位论文 5、长时间高活动性CMV感染在导致移植肾远期功能损害的过程中,TGF一p;起 着重要的介导作用; 6、对CMV感染严重的患者,如及时给予抗CMV治疗,或使用血管紧张素H 受体拮抗剂抑制肾内TGF一pl的产生,均能有效地减少肾内TGF一pl的分泌和远期慢 性移植物肾病(CA


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