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Orexin-A兴奋大鼠皮层神经元的细胞机制

夏建霞  
【摘要】:Orexins, 即hypocretins, 是1998 年分别被两个研究组同时发现的一种神经肽,orexin 神经元主要位于外侧下丘脑和穹隆区。Orexin 系统包括来自同一前体物质的二个单体orexin-A 和orexin-B(ORX-A 和ORX-B)。Orexins 主要是通过活化两个G 蛋白偶联受体OX1R 和OX2R 发挥作用。大量研究已经表明,orexins 在促进觉醒中发挥非常重要的作用,这种促觉醒作用主要是通过兴奋多个皮层下觉醒系统,包括蓝斑去甲肾上腺素能神经元、结节乳头体组胺能神经元、中脑脑桥和基底前脑胆碱能神经元和非特异性丘脑皮层投射系统等。先前本室的研究发现,ORX-A 可直接兴奋大鼠前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)锥体神经元,并呈剂量依赖性。这些研究结果表明orexin系统除了通过间接的皮层下觉醒通路外,还可通过直接的下丘脑皮层通路参与对觉醒的调控。Orexins 兴奋神经元和非神经元的机制研究现在已受到越来越多的关注。大量的研究结果已经表明,orexins 在不同脑区和不同核团是通过活化不同信号通路引起多种离子机制发挥兴奋作用的。然而,关于orexins 兴奋皮层神经元的机制,尤其是胞内信号通路还鲜有报道。 此外,许多研究表明orexin 受体激活另一主要表现为胞内钙增加。Orexins 既可通过胞外钙内流又可通过胞内钙库释放或二者共同参与增加胞内钙水平。尽管已有研究表明orexins 可增加皮层神经元胞内钙,但究竟是来自胞外钙内流还是胞内钙库释放仍需进一步研究。 本研究旨在通过膜片钳技术和钙成像技术对ORX-A 兴奋PFC 锥体神经元的机制进行深入研究。首先,以急性分离的Wistar 大鼠PFC 锥体神经元为研究对象, 采用全细胞膜片钳技术并结合药理学方法,观察ORX-A 兴奋PFC 锥体神经元的细胞机制。同时,在钙成像中,采用新型钙指示剂fluo-4/AM 负载细胞,观察ORX-A 对原代培养的皮层神经元和急性分离的PFC 锥体神经元胞内钙的影响及其作用机制。 1.G 蛋白参与ORX-A 兴奋PFC 锥体神经元 电流钳记录显示,ORX-A (10~(-5) M)可使PFC 锥体神经元膜去极化和动作电位发放频率增加。电极内液加入0.5 mM GDP-β-S (GDP 阻断剂,可抑制G 蛋白介导的胞内信号)时,ORX-A 不能引起皮层锥体神经元发生任何兴奋反应(n=15; p0.01 与正常10~(-5)


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