雌激素对绝经后妇女认知功能的影响及分子机制

【摘要】：目的绝经后妇女可以发生认知功能障碍,严重者可发展为老年性痴呆。绝经后妇女认知功能障碍的发生与年龄、性别及遗传背景等因素有关。目前,雌激素对绝经后妇女认知功能的影响受到广泛关注,研究结论尚不一致,可能是由于绝经后妇女遗传背景的不同。雌激素受体、BDNF 基因多态性与绝经后妇女认知功能的关系,是当前研究的热点问题。本课题通过雌激素对绝经后大鼠认知功能的影响,以及绝绝经后妇女认知功能障碍与雌二醇变化及BDNF、ERα基因多态性关系的研究,探讨雌激素对绝经后妇女认知功能的影响及有关机制,为绝经后雌激素替代治疗提供依据。 材料与方法实验研究是用自然停经2 个周期的15 月龄Sprague-Dawley大鼠184只,随机分为两组,雌激素替代治疗组92 只,对照组92 只,每组分7 天和30 天两个时相点检测。雌激素替代治疗组大鼠每日颈部皮下注射苯甲酸雌二醇(25mg/kg/d)连续注射7 天和30 天,对照组于相同部位注射相同剂量生理盐水,分别观察:(1)大鼠行为学水迷宫实验,包括水迷宫训练过程、定位航行实验、空间搜索实验及可视平台实验;(2)海马组织学变化;(3)海马BDNF、TrkB mRNA 半定量表达;(4)BDNF、TrkB和proBDNF 蛋白表达。临床研究是从2003 年2 月1 日至2005 年2 月1 日,在我院住院、门诊就诊,年龄45—79 岁,平均年龄62.23±10.12 岁,绝经1 年以上的绝经后妇女共136 例。认知功能障碍者65 例,年龄及受教育程度与之相匹配的认知功能正常绝经后妇女71 例,为对照组。绝经后妇女认知功能障碍的判定根据MMSE 评分。放免法测血浆雌二醇浓度水平,PCR-RFLP 法检查BDNF、ERα基因多态性。 结果动物实验(1) 经雌激素替代治疗的绝经后大鼠,搜索策略优于对照组,定位航行中潜伏期比对照组大鼠短(p0.05),空间搜索实验中在原平台象限游泳路径总长度和跨越原平台的次数比对照组多(p0.05)。(2) 电镜下,雌激素替代治疗的绝经后大鼠海马突触间隙变窄,突触数量增多,细胞器无明显病变。(3) 雌激素替代治疗大鼠海马BDNF、TrkB mRNA 表达上调(p0.01)。(4)雌激素替代治疗大鼠海马BDNF、TrkB及proBDNF 蛋白表达上调(p0.01)。(5)比较水迷宫实验的结果,雌激素替代治疗30天优于雌激素替代治疗7 天(p0.01)。临床试验(1)绝经后妇女认知功能障碍组血浆雌二醇水平低于对照组,为20.49±8.13pmol/l,对照组为28.62±20.33 pmol/l(p0.05)。(2)