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抗巨细胞病毒人源化抗体的研究

顾长国  
【摘要】:目的意义 人类巨细胞病毒(human cytomegalovirus, HCMV)是Smith等在1956年首先从一名死亡婴儿的颌下腺中分离出来的一种病毒,1964年正式命名为巨细胞病毒。它属β亚科疱疹病毒,为双链DNA病毒,直径约180~250nm,是一种广泛传播的种属特异性病毒。人类感染该病毒后多呈亚临床感染或潜伏感染。在多数免疫功能正常个体中一般不产生明显的临床表现,然而却能持续排放病毒,造成广泛传播。但是,巨细胞病毒对免疫低下患者、育龄妇女及儿童危害极大。在免疫功能低下人群中,潜伏感染的病毒常会被激活,导致严重的甚至是致命性的后果。因此,关于巨细胞病毒的预防和治疗研究日益受到重视(1)。 HCMV也同其它病毒一样,通过吸附、侵入细胞、复制及释放这一循环方式在人体内存活,能逃逸免疫识别并持续感染。病毒吸附到宿主细胞上是病毒感染和扩散的起点,阻断病毒的吸附对于防止病毒感染具有至关重要的意义。HCMV糖蛋白B(gB, glycoprotein B)为HCMV包膜中最丰富的糖蛋白,占包膜蛋白的50 %以上。gB是由跨膜蛋白gp55(glycoprotein 55)和表面蛋白gp116(glycoprotein 116)组成的Ⅰ型膜糖蛋白。gp55位于羧基端,携带占免疫优势的抗原决定簇,gp116位于氨基端,亦携带抗原决定簇,蛋白复合物总长为906个氨基酸。gB的主要致病机制在于提高病毒体穿透力,促进细胞间感染的扩散。研究表明, HCMV gB的中和抗体能阻断病毒感染。吸附抑制和感染力中和实验表明这些抗体能阻止病毒体向细胞穿透。电镜分析显示,抗体能阻断感染的扩散,抗体中和的HCMV病毒体滞留在细胞表面,细胞内的病毒颗粒减少。因此gB是一个非常重要的HCMV治疗靶标。目前HCMVgB抗原性的研究已较为清楚,已发现的三个线性抗体结合位点中,其中两个是病毒中和抗体的靶位。AD1是gB中首要的抗体结合位点,该抗原决定簇由位于552-635氨基酸间的84个氨基酸组成。HCMV感染的病人血清中gB特异性抗体反应中50 %以上直接针对AD1。gB的第二重要的抗体结合位点为AD2,该抗原决定簇由位于50-86氨基酸间的37个氨基酸组成。HCMV感染的病人血清中gB特异性抗体反应中30 %以上针对AD2 (2,3,4)。 目前在临床上治疗CMV 的常用药物,如ganciclovir、valganciclovir、


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