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磷酸酶与张力蛋白同源物PTEN过度表达负性调控血管紧张素Ⅱ诱导心肌细胞肥大及其机制

于林君  
【摘要】:研究背景: 心肌肥厚是心脏功能从代偿期向失代偿期演变,心脏结构从可逆性改变向不可逆性改变发展的一个关键阶段,是心衰的重要病理生理基础。多种细胞内信号通路如钙离子(Calcium ion;Ca2+)/钙调神经磷酸酶(Calcineurin;CaN)/活化T 细胞核因子3(Nuclear factor of activated T cells 3;NFAT3)和磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphatidylinositol -3-kinase;PI3K)/蛋白激酶B(Protein kinase B;PKB,又名Akt)等参与了心肌肥厚过程。 研究发现心肌细胞内同时存在着心肌细胞肥大的负性调控因素,这些信号分子通过与促心肌细胞肥大因子的相互作用,维持着细胞结构、功能与基因表达状态的平衡。磷酸酶与张力蛋白同源物PTEN可能参与了对心肌肥大的负性调节。异丙肾上腺素能够增加心肌内PTEN表达;心肌细胞内PTEN的过度表达能明显抑制IGF-1诱导的心肌肥大,促进心肌细胞凋亡;PTEN可通过与不同亚型的PI3K相互作用,PTEN/PI3Kα信号通路能抑制心肌肥厚,PTEN/PI3Kγ调节心脏功能。以上研究结果提示在心肌肥大过程中,刺激因素引起心肌肥大信号通路激活的同时,也激活了PTEN参与的负性调控通路。 本实验探讨PTEN过度表达对血管紧张素Ⅱ刺激所致的适应不良性心肌细胞肥大的影响,以期进一步了解PTEN在心肌肥大中的作用及其机制。 研究方法: 1.通过定向克隆和基因重组构建携带野生型PTEN基因的腺病毒载体(Ad-PTEN),同时构建携带G129E(丧失了脂质磷酸酶活性,仅保留蛋白磷酸酶活性的PTEN突变体)基因的腺病毒载体(Ad-G129E)。 2.通过病毒感染构建过度表达PTEN或G129E的原代培养心肌细胞模型,通过追踪绿色荧光蛋白(GFP)的表达,检测不同感染倍数(M.O.I.)的感染效率,以及感染后24h,48h和72h时GFP表达阳性率;结合MTT法观察受感染心肌细胞活力,确定合适的感染倍数和病毒表达时间。 3.用RT-PCR和Western Blot检测受感染细胞内PTEN或G129E的mRNA和蛋白表


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