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放射性肺损伤关键靶细胞电离辐射效应及其调控研究

谭永红  
【摘要】: 放射性肺损伤是胸部肿瘤放射治疗最主要的剂量限制性毒性反应,肺实质细胞损伤是引发肺损伤应激反应和损伤修复反应的启动原因,因此,深入研究肺实质细胞的电离辐射损伤效应,以及因损伤刺激所导致的细胞增殖、凋亡及分泌功能的改变,探索调控肺实质细胞固有辐射敏感性的途径,成为放射性肺损伤防护研究的核心问题。 电离辐射损伤效应主要是通过产生高浓度的ROS攻击DNA形成,BER通路是细胞修复ROS损伤的主要通路,多功能蛋白Ape1具有脱嘌呤/嘧啶核酸内切酶(Ape1)和DNA-3'-二酯酶活性,在ROS所致DNA损伤的BER修复途径中起核心作用。临床研究提示Ape1蛋白的高表达与肿瘤放射抵抗性显著相关,最近研究发现,采用Ape1 siRNA部分“敲除”人骨肉瘤细胞内Ape1基因的表达,可明显增加骨肉瘤细胞的放、化敏感性,提示DNA损伤修复基因Ape1极有可能成为临床调控细胞辐射敏感性的有效分子靶点。 目前有关离子射线对肺实质细胞形态和功能效应的研究资料较少,关于放射性肺损伤的发病机制尚不完全清楚。如何全面判断电离辐射后肺实质细胞的损伤效应?怎样简捷、快速评判细胞的固有辐射敏感性?能否通过对细胞内Ape1基因表达干预的方式调控细胞的固有辐射敏感性?对这些问题的回答将有助于进一步揭示关键肺实质细胞损伤在放射性肺损伤中的作用和放射性肺纤维化发病机理,并提出针对肺实质细胞放射损伤的防治措施,具有深远的理论意义和潜在的临床价值。 基于对上述研究现状的认识,本课题旨在探讨放射性肺损伤关键靶细胞的形态和功能变化,为进一步探明放射性肺损伤的发病机理、寻找可能的放射防护分子靶标提供实验依据。本课题设计以大鼠半胸单次照射致肺纤维化的实验动物模型为基础,系统研究不同辐射剂量照射后肺组织和肺实质细胞的组织和超微病理结构在肺纤维化病程演变过程中的动态变化特征,采用免疫组化技术研究促纤维化生长因子TGF-β1在放射性肺纤维化病程演变中的动态变化规律;以脐静脉内皮细胞为模型,研究电离辐


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