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人乳头瘤病毒16E7 HLA-A_2限制性CTL表位的穿膜肽疫苗设计及体外免疫学研究

尹锐  
【摘要】: 随着社会的发展,性传播疾病(sexually transmitted diseases,STDs)发病率逐年增加,经生殖道传播和感染人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)正呈逐年上升趋势。HPV感染,尤其是高危型(包括16、18型等)感染是引起阴道、宫颈尖锐湿疣并最终导致阴道癌、宫颈癌的最常见型别,几乎100%宫颈癌和癌前病变、鳞状上皮病变中含有HPV-DNA。HPV的感染已成为全球关注的重大健康问题之一。然而,HPV感染后机体对其产生的免疫应答特别是细胞免疫,不能有效被激活以清除病毒,从而导致感染持续存在。可见清除HPV感染,尤其是高危型HPV,不仅可以减少性传播疾病的发生,还可明显降低相关肿瘤的发病率。目前临床广泛采用的治疗方法多是去除疣体和/或非特异性的免疫治疗方法,在短期内有一定的效果,但不能彻底有效清除细胞内的病毒,也不能有效控制复发。 伴随对HPV病毒抗原的研究,治疗性疫苗成为抗HPV及相关肿瘤生物治疗研究的热点之一。以往研究表明:细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocytes,CTLs)介导的特异性细胞免疫在机体抗感染和抗肿瘤中起重要作用。因此有效激发特异性CTL应答是治疗性疫苗的重要目标。CTL通过其T细胞受体特异性识别抗原提呈细胞(antigen-presenting cells,APCs)(如肿瘤细胞)表面的主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)-I类分子-肽复合物,然后自身得以活化,并最终通过多种机制杀死靶细胞。能与MHC-I类分子结合的短肽即为CTL表位。随着HPV的CTL表位相继被鉴定,使得基于CTL表位的肽疫苗成为HPV治疗性疫苗研制的重要方向之一。由于肽疫苗以天然氨基酸为原料,可通过全自动化学合成大规模生产,纯化和质控相当方便,而且对于机体相对安全,因此受到广泛重视并有极大发展空间。但由于存在免疫原性弱、半衰期短及不易被APC摄取等缺陷,肽疫苗很难在体内诱导出有效的CTL反应,故临床应用受到很大限制。为弥补不足,人们尝试采用多种方式对肽疫苗进行改造和修饰,如对与MHC-I类分子结合的锚点氨基酸进行置换、在多肽


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